高效检测4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中有关物质的方法技术

本发明专利技术涉及一种高效分离并检测4

【技术实现步骤摘要】
高效检测4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶中有关物质的方法


[0001]本专利技术属于医药检测
，具体涉及一种高效分离并检测4
‑ꢀ
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶中有关物质的高效液相色谱法。

技术介绍

[0002]伏立康唑为氟康唑类抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强、安全性好等优点，临床主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。
[0003][0004]4‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶为制备伏立康唑的关键起始物料，其所含杂质成为伏立康唑制备中的有关物质而影响伏立康唑的质量和安全有效性。为此，需要开发一种高效分离并检测伏立康唑起始物料4
‑ꢀ
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶中有关物质的方法，以简便、快速、精确控制药品质量，保障药品的有效性和安全性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种结构如式I所示的4
‑
氯
‑6‑
[1
‑
(6
‑
乙基
‑ꢀ5‑
氟
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
乙基]‑5‑
氟
‑
嘧啶(下称式Ⅰ化合物)：
[0006][0007]本专利技术的优选技术方案中，式Ⅰ化合物参与伏立康唑的制备生成氯代二聚体、二聚体1的任一种。
[0008][0009]本专利技术的另一目的在于提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤：将4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶溶于有机溶剂，搅拌条件下，在反应体系中加入三氯氧磷和水，将反应体系加热至50℃
‑
85℃，搅拌反应24
‑
120h，将反应体系降温至25℃以下后，加入盐溶液淬灭反应，搅拌，分层，收集有机层，在收集的有机层中加入干燥剂干燥10
‑ꢀ
60min，过滤，将收集的滤液与硅胶均匀混合后，减压浓缩，所得固体颗粒上硅胶柱，硅胶柱经洗脱溶剂洗脱、分离和纯化，即得，其中，所述的有机溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、乙腈中的任一种或其组合。
[0010][0011]本专利技术优选的技术方案中，反应体系中的有机溶剂与4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶的体积质量比为1
‑
10:1，优选为3
‑
5:1。
[0012]本专利技术优选的技术方案中，反应体系中的三氯氧磷与4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶的摩尔比为0.1
‑
5:1，优选为0.5
‑
2：1。
[0013]本专利技术优选的技术方案中，反应体系中的水与4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶的质量比为0.01
‑
1:1，优选为0.02
‑
0.05：1。
[0014]本专利技术优选的技术方案中，反应体系中的反应温度为55
‑
85℃，优选为60
‑
80℃。
[0015]本专利技术优选的技术方案中，所述搅拌速度为100
‑
300rpm，优选为 150
‑
250rpm。
[0016]本专利技术优选的技术方案中，所述搅拌反应时间为48
‑
72h。
[0017]本专利技术优选的技术方案中，收集的滤液与硅胶的体积质量比为3： 1
‑
7：1，优选为5：1。
[0018]本专利技术优选的技术方案中，所述减压浓缩条件为30
‑
60℃、压力≤
‑
0.08MPa。
[0019]本专利技术优选的技术方案中，所述减压浓缩条件为40
‑
50℃、压力≤
‑
0.09MPa。
[0020]本专利技术优选的技术方案中，所述盐溶液选自氯化钠溶液、氯化铵溶液中的任一种或其组合。
[0021]本专利技术优选的技术方案中，所述盐溶液与反应液之间的体积比为1
‑
10:1，优选为2
‑
4:1。
[0022]本专利技术优选的技术方案中，所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任一种或其组合。
[0023]本专利技术优选的技术方案中，所述干燥剂的干燥时间为30
‑
40min。
[0024]本专利技术优选的技术方案中，所述反应液干燥至含水量≤0.5％，优选为≤0.3％。
[0025]本专利技术优选的技术方案中，所述硅胶柱洗脱、分离与纯化的方法包括下述步骤：在收集滤液中加入硅胶，均匀混合后，减压浓缩得固体粉末，将制得的固体粉末上硅胶柱，先用正庚烷洗脱去除杂质，再改用正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂洗脱，收集并合并正庚烷与乙酸乙酯的洗脱液，减压蒸馏至无溶剂蒸出，即得，其中，收集滤液与硅胶之间的体积质量比为3：1
‑
7：1。
[0026]本专利技术优选的技术方案中，正庚烷与乙酸乙酯的混合组成的洗脱溶剂中正庚烷：乙酸乙酯的体积比为1
‑
10:1，优选为2
‑
5:1。
[0027]本专利技术优选的技术方案中，所述减压蒸馏条件为40
‑
80℃、压力≤
‑
0.08MPa，优选为50
‑
60℃，压力≤
‑
0.09MPa。
[0028]本专利技术优选的技术方案中，所述式I化合物的纯度≥98％，优选≥99％。
[0029]本专利技术的另一目的在于提供式I化合物用作检测并控制4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶质量的标准品或对照品。
[0030]本专利技术的目的在于提供一种高效分离并检测4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶中有关物质的高效液相色谱法，所述色谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相由磷酸盐缓冲液(A相)与乙腈(B相) 按照体积比为70:30
‑
40:60组成，检测波长为250
‑
270nm，流速为0.5
‑ꢀ
2mL/min，柱温为30
‑
40℃，进样量为5
‑
20μL。
[0031]本专利技术优选的技术方案中，所述磷酸盐选自二水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的任一种或其组合。
[0032]本专利技术优选的技术方案中，所述磷酸盐缓冲液的浓度为1
‑5‰
，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效分离并检测4
‑
氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶中有关物质的高效液相色谱法，所述色谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相由磷酸盐缓冲液(A相)与乙腈(B相)按照体积比为70:30
‑
40:60组成，检测波长为250
‑
270nm，流速为0.5
‑
2mL/min，柱温为30
‑
40℃，进样量为5
‑
20μL。2.根据权利要求1所述的高效液相色谱法，所述磷酸盐选自二水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的任一种或其组合。3.根据权利要求1或2所述的高效液相色谱法，所述磷酸盐缓冲液的浓度为1
‑5‰
，优选为2
‑4‰
。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的高效液相色谱法，所述磷酸盐缓冲液pH4.0
‑
5.0，优选pH4.5
‑
4.9。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的高效液相色谱法，所述色谱柱的直径为3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱学东，杨洪楠，宋加慧，顾伟伟，孙建华，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：