一种1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑甲基‑3‑羟基吡唑‑4‑羧酸乙酯的连续化制备方法，将甲基肼和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应制得所述的1‑甲基‑3‑羟基吡唑‑4‑羧酸乙酯，所述反应在微通道连续流反应器中进行。本发明专利技术的连续化制备方法使用的原料简单易得，且反应过程不使用任何有机溶剂，经济环保；本发明专利技术的连续化制备方法反应收率高，选择性强，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法
本专利技术有机合成工艺
，具体涉及一种1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法。
技术介绍
1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯经水解脱羧可以制备1-甲基-3-羟基吡唑，后者是农药及医药行业的重要中间体。1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯为1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的同分异构体，在制备1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯时，1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯往往同时存在。US4643757A公布了以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和甲基肼为原料、乙醇为溶剂制备1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯，再经水解脱羧获得1-甲基-5-羟基吡唑的方法，使用该方法不能专一性地获得1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。US5663365公布了以2-卤代丙烯酸酯与肼衍生物反应得到1-取代-3-吡唑啉酮，该方法需要使用大量有机溶剂，且后处理过程复杂，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种选择性高、产量大、易于工业化生产的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法。为解决以上技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，将甲基肼和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应制得所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯，其特征在于：所述反应在微通道连续流反应器中进行。本专利技术的反应方程式为：优选地，所述的微通道连续流反应器为美国康宁公司的高通量微通道连续流反应器。优选地，所述反应的温度为-20～80℃。进一步优选地，所述反应的温度为-15～60℃。更为优选地，所述反应温度为-10～50℃。优选地，所述的甲基肼和所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的投料摩尔比为1:0.5～6进一步优选地，所述的甲基肼和所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的投料摩尔比为1:1～4。优选地，控制所述的甲基肼的进料流速为0.001～0.01mol/min；控制所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的进料流速为0.002～0.05mol/min。进一步优选地，控制所述的甲基肼的进料流速为0.002～0.005mol/min；控制所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的进料流速为0.004～0.02mol/min。优选地，反应液在所述的微通道反应器内的保留时间为15s～10min。进一步优选地，反应液在所述的微通道反应器内的保留时间为15s～5min。更为优选地，反应液在所述的微通道反应器内的保留时间为20s～4min。优选地，从微通道反应器中流出的反应液经结晶、过滤、干燥，得到所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。优选地，所述的制备方法具体包括如下步骤：(1)在-20～80℃下，将甲基肼、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯分别通入微通道反应器中进行反应；(2)反应完成后，反应液经微通道反应器的出口流出，进入密闭容器内；(3)将收集到的反应液进行降温结晶、过滤、干燥即得1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯。本专利技术中，在进样前，先将微通道板块夹套油温调至所需反应温度，待油温稳定至所需反应温度后进样。本专利技术中，所述的微通道反应器的通道为心型结构(如图2所示)。本专利技术的微通道连续流反应器还包括进料泵，用于将甲基肼和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯输送进入微通道连续流反应器。本专利技术的微通道反应器的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷中的一种或两种，微通道反应器能够承受的最大压力为1.5MPa～1.8MPa。本专利技术中，投料摩尔比是以每分钟通入所述的微通道连续流反应器中的各物质的摩尔量的比例。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优势：1、本专利技术的连续化制备方法，反应时间缩短至几十秒至几分钟，生产周期短，且反应过程更加稳定，显著提高了反应效率。2、本专利技术的连续化制备方法，有效减少了1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯异构体的产生，提高了反应的选择性。3、本专利技术的连续化制备方法，整个反应过程中不使用任何有机溶剂，符合绿色环保的要求。4、微通道反应器设备占地小，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定在线生产，操作工的劳动强度降低，生产综合成本也随之降低，生产效益提高。附图说明图1为本专利技术的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法的流程图；图2本专利技术所使用的微通道连续流反应器的通道结构示意图；图3为本专利技术的产物1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的HNMR谱图(CDCl3)；图4为1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的HNMR谱图(CDCl3)。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本专利技术的基本原理、主要特征和优点，而本专利技术不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例1：将甲基肼(27.6g，0.6mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(172.8g，0.8mol)分别经计量泵1和2进入康宁心型微通道反应器中，通过计量泵流量精准控制反应进料比，其中，甲基肼流速为0.0038mol/min，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯流速为0.005mol/min，进样前将反应器温度设置为30℃，反应液在反应器中的停留时间为2min，收集流出液，流出液经降温结晶、过滤、烘干后即得白色晶体101g，1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯含量96.2％，以甲基肼计，收率为95.2％。实施例2：将甲基肼(27.6g，0.6mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(324g，1.5mol)分别经计量泵1和2进入康宁心型微通道反应器中，通过计量泵流量精准控制反应进料比，其中，甲基肼流速为0.0038mol/min，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯流速为0.0095mol/min，进样前将反应器温度降温至-10℃，反应液在反应器中的停留时间为4min，收集流出液，流出液经结晶、过滤即得白色晶体102g，1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯含量96.7％，以甲基肼计，收率96.7％。实施例3：将甲基肼(27.6g，0.6mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(479.5g，2.22mol)分别经计量泵1和2进入康宁心型微通道反应器中，通过计量泵流量精准控制反应进料比，其中，甲基肼流速为0.0038mol/min，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯流速为0.014mol/min，进样前将反应器温度升温至50℃，反应液在反应器中的停留时间为20s，收集流出液，流出液经结晶、过滤即得白色晶体99.4g，1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯含量95.8％，收率93.3％。将实施例1至3的产物的HNMR谱图(图3)，与1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的HNMR谱图(图4)进行比较本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，将甲基肼和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应制得所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯，其特征在于：所述反应在微通道连续流反应器中进行。/n

【技术特征摘要】
1.一种1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，将甲基肼和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应制得所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯，其特征在于：所述反应在微通道连续流反应器中进行。


2.根据权利要求1所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的微通道连续流反应器为美国康宁公司的高通量微通道连续流反应器。


3.根据权利要求1所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述反应的温度为-20～80℃。


4.根据权利要求3所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述反应的温度为-15～60℃。


5.根据权利要求1所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的甲基肼和所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的投料摩尔比为1:0.5～6。


6.根据权利要求5所述的1-甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于：所述的甲基肼和所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的投料摩尔比为1:1～4。

【专利技术属性】
技术研发人员：陈佳，周炜，姜宇华，徐曦，夏易能，
申请(专利权)人：江苏七洲绿色化工股份有限公司，江苏七洲绿色科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32