用于抑制GYS2表达的组合物和方法技术

本公开涉及可用于降低GYS2表达(尤其是在肝细胞中)的寡核苷酸、组合物和方法。公开的用于降低GYS2表达的寡核苷酸可以是双链或单链的，并且可以被修饰以改善特性，诸如更强的对核酸酶的抗性和更低的免疫原性。公开的用于降低GYS2表达的寡核苷酸也可以包括靶向配体以靶向特定细胞或器官，诸如肝脏的肝细胞，并且可用于治疗糖原贮积病(例如，GSDIa、GSDIII、GSDIV、GSDVI和GSDIX)和相关病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制GYS2表达的组合物和方法相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求在2018年3月2日提交且题为“COMPOSITIONSANDMETHODSFORINHIBITINGGYS2EXPRESSION”的美国临时申请号62/637574的益处，所述申请的完整内容通过引用并入本文。专利
本申请涉及寡核苷酸及其用途，尤其是涉及糖原贮积病和相关病况的治疗的用途。序列表的引用本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为在2019年2月15日创建的题为D0800.70014WO00-SEQ.txt的文件(其大小为132千字节)提供。序列表的电子格式的信息通过引用以其整体并入本文。专利技术背景糖原是身体用于贮存葡萄糖的复合糖。当身体需要更多葡萄糖以行使功能时，它通常分解贮存的糖原以在细胞过程中使用。数种酶参与用于将葡萄糖贮存为糖原(糖原合成)和将糖原分解为葡萄糖(糖原分解)的过程。当这些酶中的一种或多种受到抑制时，可能导致糖原贮积病，其中可能观察到糖原贮存的缺乏、糖原在受累细胞(例如，肝脏和/或肌肉细胞)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于降低GYS2的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO:417-466、575-580、586-598和620-627中任一者中所示的序列的反义链。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 US 62/6375741.用于降低GYS2的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含含有如SEQIDNO:417-466、575-580、586-598和620-627中任一者中所示的序列的反义链。


2.权利要求1的寡核苷酸，其进一步包含含有如SEQIDNO:385-416、569-574、581-585和612-619中任一者中所示的序列的有义链。


3.权利要求1或2的寡核苷酸，其中所述反义链由如SEQIDNO:417-466、575-580、586-598和620-627中任一者中所示的序列组成。


4.权利要求2或3的寡核苷酸，其中所述有义链由如SEQIDNO:385-416、569-574、581-585和612-619中任一者中所示的序列组成。


5.用于降低GYS2的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至30个核苷酸的反义链，其中所述反义链具有与如SEQIDNO:599-608中任一者中所示的GYS2的靶标序列互补的区域，其中所述互补的区域长度为至少15个连续核苷酸。


6.权利要求5的寡核苷酸，其中所述互补的区域与GYS2的靶标序列完全互补。


7.权利要求1至6中任一项的寡核苷酸，其中所述反义链长度为19至27个核苷酸。


8.权利要求1至7中任一项的寡核苷酸，其中所述反义链长度为21至27个核苷酸。


9.权利要求2至8中任一项的寡核苷酸，其中所述有义链长度为15至40个核苷酸，并且其中所述有义链与所述反义链形成双链体区域。


10.权利要求9的寡核苷酸，其中所述有义链长度为19至40个核苷酸。


11.权利要求9或10的寡核苷酸，其中所述双链体区域长度为至少19个核苷酸。


12.权利要求9至11中任一项的寡核苷酸，其中所述双链体区域长度为至少21个核苷酸。


13.权利要求5至12中任一项的寡核苷酸，其中与GYS2互补的区域长度为至少19个连续核苷酸。


14.权利要求5至13中任一项的寡核苷酸，其中与GYS2互补的区域长度为至少21个连续核苷酸。


15.权利要求9至14中任一项的寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQIDNO:385-416、569-574、581-585和612-619中任一者中所示的序列。


16.权利要求5至15中任一项的寡核苷酸，其中所述反义链包含如SEQIDNO:417-466、575-580、586-598和620-627中任一者中所示的序列。


17.权利要求9至16中任一项的寡核苷酸，其中所述有义链由如SEQIDNO:385-416、569-574、581-585和612-619中任一者中所示的序列组成。


18.权利要求5至17中任一项的寡核苷酸，其中所述反义链由如SEQIDNO:417-466、575-580、586-598和620-627中任一者中所示的序列组成。


19.权利要求9至18中任一项的寡核苷酸，其中所述有义链在其3'-末端包含如下所示的茎-环：S1-L-S2，其中S1与S2互补，且其中L在S1和S2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。


20.用于降低GYS2的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含反义链和有义链，
其中所述反义链长度为21至27个核苷酸且具有与GYS2互补的区域，
其中所述有义链在其3′-末端包含如下所示的茎-环：S1-L-S2，其中S1与S2互补，且其中L在S1和S2之间形成长度为3至5个核苷酸的环，
且其中所述反义链和所述有义链形成长度为至少19个核苷酸的双链体结构，但不共价连接。


21.权利要求20的寡核苷酸，其中所述互补的区域与GYS2mRNA的至少19个连续核苷酸完全互补。


22.权利要求19至21中任一项的寡核苷酸，其中L是四环。


23.权利要求19至22中任一项的寡核苷酸，其中L长度为4个核苷酸。


24.权利要求19至23中任一项的寡核苷酸，其中L包含示为GAAA的序列。


25.权利要求9至18中任一项的寡核苷酸，其中所述反义链长度为27个核苷酸，且所述有义链长度为25个核苷酸。


26.权利要求25的寡核苷酸，其中所述反义链和有义链...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·D·布朗，N·珀塞尔，H·T·杜德克，C·赖，
申请(专利权)人：迪克纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US