一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法技术

本发明专利技术公开了一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α‑巯基‑ω‑羟基聚醚的方法。该方法包括：在惰性气氛下，将环氧单体加入包含硫代羧酸、有机碱与烷基硼的催化引发体系中，反应得到α‑硫代羧酸酯‑ω‑羟基聚醚；氨解硫代酯后，得到α‑巯基‑ω‑羟基聚醚。本发明专利技术将传统羟基类引发剂更换成硫代羧酸，在聚醚末端定量定点地引入硫代酯，用硫代酯易氨解的特性在聚醚末端定量定点地引入巯基。无金属Lewis酸碱对的协同催化作用，使硫代羧酸和环氧单体的反应及羟基和环氧单体的反应均可高效地在室温条件下进行；催化体系的选择性使酯交换、向单体的链转移等副反应得到完全的抑制，从而合成具有可控分子量和明确端基结构的双端异官能化聚醚。

【技术实现步骤摘要】
一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法
本专利技术属于聚醚合成领域，具体涉及一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法。
技术介绍
以环氧乙烷、环氧丙烷等为原料，在催化剂作用下经开环均聚或共聚合成的脂肪族聚醚是一类发展较为成熟的重要聚合物。聚醚主链由醚键(-C-O-C-)构成，在性能上是聚烯烃类聚合物的重要补充。其中，聚环氧乙烷(PEO；又称聚乙二醇，PEG)具有优良的水溶性和生物相容性，在制药、化妆、医疗等领域被视为“黄金标准”。除主链结构和侧基外，链末端的官能团也是PEG性能的重要来源。例如，通过端基官能团的反应性，将PEG经共价键连接到底物(包括药物分子、生物质、聚合物、颗粒、表面等)上，以提高被修饰物的亲水性和生物相容性等(聚乙二醇化，PEGylation)，这成为解决蛋白质类、多肽类大分子在临床应用中常遇到易酶解、半衰期短、免疫原性强、毒副作用大等问题的重要途径。因此，端基官能化极大扩展了PEG的应用领域。由于羟基与大多数药物分子的结合能力较低，在PEG链末端引入活性更高的官能团，更有利于实现聚乙二醇化。巯基是自然界中普遍存在的一种高反应性基团，在适当反应条件下能够可逆地产生二硫键。巯基可以与内源蛋白(粘液糖蛋白、角蛋白和膜蛋白)中富含半胱氨酸的结构形成二硫键，并通过链间和链内二硫键形成交联。其性质使巯基官能化PEG在药物运输系统(如肿瘤治疗)、诊断、再生医学(如可注射的再生水凝胶)、化妆品甚至纺织品行业中有所应用。再者，巯基官能化PEG因其良好的溶解性、生物相容性、亲水性，以及与巯基相关的特异性反应而被最广泛地用于金属纳米颗粒的改性，从而拓展了其在材料、微电子学以及生物化学领域的应用。然而，市售的巯基官能化PEG十分昂贵，购买途径有限，而且以单官能的ω-巯基PEG单甲醚为主。两端分别带有不同活性官能团的双端异官能化PEG可以实现两种蛋白质分子或蛋白质分子与其他载体/固体表面的共价连接，在多肽合成、靶向施药、药物缓释控释方面发挥着更为重要的作用。这种双端异官能化PEG一般可通过直接聚合法或端基修饰法来获得。从双羟基PEG出发，对端基改性是合成双端异官能化PEG的最常见手段。但由于两端羟基的化学活性无差别，目前的化学方法都不能只反应其中一个羟基而保留另外一个。这导致端基修饰法获得的粗产物中往往混有25％的双羟基PEG和25％的双官能(目标官能团)PEG，因而需要对其进行色谱分离，才可获得高纯度双端异官能化PEG。而这一过程往往操作繁琐、条件要求苛刻、成本高、目标产物产率和产量很低。并且当PEG分子量超过1000gmol-1，很难再利用端基官能团的差异将其分离。故常见单巯基官能化PEG的合成采用对PEG单甲醚的巯基化处理，其过程包括：(1)使端羟基与对甲苯磺酰氯反应；(2)用硫代乙酸钾进行亲核取代使末端硫代乙酰化；(3)将末端硫代乙酸酯进行醇解或氨解，得到末端巯基。相比于双端异官能化PEG，这样的方法相当于舍去了甲氧基一侧进一步修饰和官能化的可能，因而大大限制了巯基官能化PEG的性能和应用。直接聚合法采用特殊引发剂引发环氧乙烷的开环聚合，可一步获得双端异官能化PEG。其中，特殊引发剂通常是含有羟基和另一官能团(FG)的化合物，在聚合反应结束后，要求FG完整地保留在聚醚的α端。而环氧单体开环聚合一般需要高活性催化/引发体系(如强碱)，能够耐受这种聚合条件的FG并不多。例如从巯基乙醇(结构式为HOCH2CH2SH)出发，实施环氧单体的开环聚合，并不能获得α-巯基-ω-羟基聚醚。这是由于巯基的亲核性比羟基强，它也可以引发环氧单体的开环聚合，以致两端均可进行链增长，故无法利用巯基乙醇通过一步反应得到双端异官能化聚醚。因此，特殊引发剂法常需要在聚合前对FG进行保护，并在聚合后脱保护获得目标官能团。二硫键和叔丁基硫醚是目前文献报道中用于保护引发剂中巯基的方法，但只适用于强碱性条件下的阴离子开环聚合。基于巯基的双端异官能化PEG应用广泛，但合成方法的发展却相对迟缓，这引起了我们的思考，如何通过更为简单、实用的方法，得到巯基官能化程度高、结构和分子量可控的α-巯基-ω-羟基聚醚。文献ChenY,etal.ChemoselectivePolymerizationofEpoxidesfromCarboxylicAcids:DirectAccesstoEsterifiedPolyethersandBiodegradablePolyurethanes.ACSMacroLetters2019,1582-1587.阐述了以无金属Lewis酸碱对——有机碱和烷基硼为催化剂，羧酸为引发剂实施环氧单体的开环聚合，可一步得到结构明确的末端羧酸酯官能化聚醚，即聚醚二元醇单酯。而巯基常以硫代羧酸酯为前体出现。
技术实现思路
为了解决现有合成技术中的不足，本专利技术的目的在于提供一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法。该方法利用硫代羧酸和无金属Lewis酸碱对构建的催化引发体系，实施环氧单体的选择性开环聚合。在聚合反应过程中以及聚合完成后，链引发反应形成的硫代羧酸酯结构不受影响，因而可通过一步反应获得α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚；再经过氨解反应，将巯基释放出来即可得到α-巯基-ω-羟基双端异官能化聚醚。该方法指导下的聚合反应与氨解反应操作简便，选择性高，所得聚合物分子量精确可控，且端基结构和组成明确。本专利技术提供的方法是一种以硫代羧酸为引发剂，无金属Lewis酸碱对为催化剂，实施环氧单体选择性开环聚合的方法。本专利技术以硫代羧酸为引发剂，先合成α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚，再经过氨解反应后获得α-巯基-ω-羟基聚醚。本专利技术的目的至少通过如下技术方案之一实现。本专利技术提供的一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，包括如下步骤：(1)在惰性气氛中，将环氧单体加入硫代羧酸与无金属Lewis酸碱对催化引发体系中进行聚合反应，得到α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚；(2)将步骤(1)所述α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚与氨溶液混合，得到混合液，进行氨解反应，得到所述α-巯基-ω-羟基聚醚。进一步地，步骤(1)所述环氧单体为环氧乙烷、烷基碳原子数为1-20的直链烷基环氧乙烷、烷基碳原子数为1-16的直链烷基缩水甘油醚、异丙基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、2-乙基己基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、苄基缩水甘油醚、烯丙基缩水甘油醚、炔丙基缩水甘油醚和甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种以上。具体结构式如下所示：进一步地，步骤(1)所述硫代羧酸与无金属Lewis酸碱对催化引发体系包括硫代羧酸、有机碱和烷基硼；所述硫代羧酸、有机碱和烷基硼的摩尔比为1：(0.01-3)：(0.01-5)。进一步地，硫代羧酸化合物可以在无金属Lewis酸碱对催化作用下引发环氧单体开环聚合，它与第一个环氧单体反应后生成α-硫代酯，经氨解得到α-巯基。所述硫代羧酸化合物包括但不限于硫代乙酸或碳原子数为3-12的直链硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)在惰性气氛中，将环氧单体加入硫代羧酸与无金属Lewis酸碱对催化引发体系中进行聚合反应，得到α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚；/n(2)将步骤(1)所述α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚与氨溶液混合，得到混合液，进行氨解反应，氨解硫代酯后，得到所述α-巯基-ω-羟基聚醚。/n

【技术特征摘要】
1.一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在惰性气氛中，将环氧单体加入硫代羧酸与无金属Lewis酸碱对催化引发体系中进行聚合反应，得到α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚；
(2)将步骤(1)所述α-硫代羧酸酯-ω-羟基聚醚与氨溶液混合，得到混合液，进行氨解反应，氨解硫代酯后，得到所述α-巯基-ω-羟基聚醚。


2.根据权利要求1所述的以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，其特征在于，步骤(1)所述环氧单体为环氧乙烷、烷基碳原子数为1-20的直链烷基环氧乙烷、烷基碳原子数为1-16的直链烷基缩水甘油醚、异丙基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、2-乙基己基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、苄基缩水甘油醚、烯丙基缩水甘油醚、炔丙基缩水甘油醚和甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种以上。


3.根据权利要求1所述的以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，其特征在于，步骤(1)所述无金属Lewis酸碱对由有机碱和烷基硼组成；所述硫代羧酸、有机碱和烷基硼的摩尔比为1：(0.01-3)：(0.01-5)。


4.根据权利要求3所述的以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，其特征在于，所述硫代羧酸包括硫代乙酸或碳原子数为3-12的直链硫代羧酸，硫代异戊酸，硫代特戊酸，硫代丙烯酸，硫代甲基丙烯酸，硫代苯甲酸或烷基碳原子数为2-6的1-苯基直链烷基硫代羧酸，环己烷硫代甲酸，硫代烟酸，二硫代对苯二甲酸，二硫代草酸。


5.根据权利要求3所述的以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵俊鹏，刘利君，刘珊，张广照，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44