吲哚类衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明专利技术的式I化合物是新型FABP4/5抑制剂，可用于制备预防或治疗FABP4/5相关疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
吲哚类衍生物及其医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5的抑制剂，更具体涉及吲哚类新型FABP4/5抑制剂，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及其作为FABP4/5抑制剂的医药用途。
技术介绍
脂肪酸结合蛋白(fattyacidbindingproteins，FABPs)作为细胞内脂质伴侣蛋白，能够与脂质发生可逆结合，增加其在细胞质中的溶解性，降低脂毒性。FABP家族亚型较多，其中FABP4(adipocyte-FABP,A-FABP)和FABP5(epidermal-FABP,E-FABP)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP4主要分布在脂肪细胞和巨噬细胞中，占到脂肪组织蛋白总量的1％。FABP5分布的组织范围较广。FABP4/5与代谢性炎症疾病的发生发展密切相关，包括动脉粥样硬化、高血脂症、二型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎等。1996年，Hotamisligil等首次报道了FABP4敲除(FABP4-/-)的小鼠，其在高脂饮食等代谢应激的条件下，能够表现出良好的胰岛素敏感性，与对照组相比，FABP4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.如式I所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：



其中，
R1选自：-COR、-CONHS(O)2R、-NHCONHS(O)2R、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1,2,3,5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋喃-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮-5硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-亚磺酰基、4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、4-环烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二环烷基-1,1-二氧代-1λ6[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2,4-二酮-5-基、噁唑烷-2,4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-氨基；
其中，R选自：OH、OR8、NR9R10、C1-C6烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的杂环芳基；
R8选自：C1-C3烷基、W取代的C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R9和R10独立地选自：H、OH、C1-C3烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、卤代环烷基氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷氧基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)n-；其中，n＝0、1或2；
m＝0、1或2。


2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物，其特征在于，
R1选自：-COR、-CONHS(O2)R、-NHCONHS(O2)R、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基或4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基；
R选自：OH、OR8、NR9R10或C1-C6烷基；
R8选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R9和R10独立地选自：H、OH或C1-C3烷基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，王贺瑶，王朝鑫，袁浩亮，韩立帅，吴文珍，豆会霞，陈梦婷，杨春伟，
申请(专利权)人：中国药科大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32