3-羟基姜黄素-4-OCH制造技术

本发明专利技术公开了3‑羟基姜黄素‑4‑OCH

【技术实现步骤摘要】
3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶，其合成,活性和应用
本专利技术涉及3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶,涉及它的制备方法，涉及它的抗骨质疏松活性。因而本专利技术涉及它在制备抗骨质疏松药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。技术背景世界卫生组织预测,到2050年老年人口数量将达到20亿。这意味着人口老龄化是全球要面临的重要问题。骨质疏松就是困扰着老年人的疾病之一。考虑到人口基数,骨质疏松对我国老龄人健康的威胁尤其严重。姜黄素是从植物姜黄根茎中提取的天然产物,具有广泛的药理活性。例如抗肿瘤,抗血栓和抗炎症。不过,姜黄素生物利用度低及水溶性差。为改善姜黄素生物利用度及水溶性文献报道了各种姜黄素衍生物。临床上雷尼酸锶用于治疗和预防绝经后妇女骨质疏松,药效团是锶离子。因溶解度差,导致雷尼酸锶的临床剂量大。因临床剂量大,导致雷尼酸锶副作用大。专利技术人一直致力开发溶解度好,剂量低及副作用小的锶盐。经过三年探索,专利技术人发现3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶具有这三个特点。根据这个发现,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶。本专利技术的第二个内容是提供3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶的合成方法，该方法包括:(1)合成3-甲氧基-4-(乙酸乙酯氧基)苯甲醛；(2)合成6-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；(3)合成1-(3,4-二羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；(4)合成1-(3,4-二羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；(5)合成3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶。本专利技术第三个内容是评价3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶的抗骨质疏松作用。附图说明图13-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶的合成路线。i)K2CO3,BrCH2COOCH2CH3,无水四氢呋喃,60℃,48h；ⅱ)乙酰丙酮,B2O3,(nBuO)3B,nBu-NH3,无水乙酸乙酯,60-80℃,4h；ⅲ)B2O3,B2O3,(nBuO)3B,无水乙酸乙酯,60-80℃,4h；ⅳ)NaOH水溶液(2M),MeOH；ⅴ)Sr(OH)2,MeOH。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备3-甲氧基-4-(乙酸乙酯氧基)苯甲醛(1)将15.2g(100mmol)香草醛溶解于100mL无水四氢呋喃,加入6.9g(50mmol)无水碳酸钾,室温搅拌2h,溶液由淡黄色澄清变为乳白色浑浊状态后,加入12mL(76mmol)溴乙酸乙酯,60℃搅拌48h。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物在无水乙醚中放置,析出20g(84％)标题化合物,为无色晶体。ESI-MS(m/e):239[M+H]+。实施例2制备6-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(2)将9.9mL(97.0mmol)乙酰丙酮分散于50mL无水乙酸乙酯中,加4.6g(66.7mmol)硼酐,60℃搅拌1h。之后,依次加7.9g(33.3mmol)3-甲氧基-4-(乙酸乙酯氧基)苯甲醛(1)和9mL(33.5mmol)硼酸三正丁酯,80℃搅拌0.5h。之后,加34mL正丁胺的无水乙酸乙酯溶液(1/10,v/v),80℃搅拌2h。降温至60℃,加34mL稀盐酸(1M),搅拌0.5h,冷却至室温。过滤,滤液用5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得到2.5g(23.4％)标题化合物,为淡黄色粉末。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝15.631(s,1H),7.512(d,J＝16.2Hz,1H),7.356(s,1H),7.191(d,J＝8.7Hz,1H),6.742(d,J＝15.9Hz,1H),5.872(s,1H),4.829(s,2H),4.212(q,J＝5.4Hz,2H),3.837(s,3H),2.139(s,3H),1.211(t,J＝7.2Hz,3H)。实施例3制备1-(3,4-二羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)超声将4g(10.4mmol)6-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(2),1.45g(20.8mmol)硼酐及30mL无水乙酸乙酯悬浮。悬浮液于60℃搅拌1h,加1.4g(10.4mmol)3,4-二羟基苯甲醛和3.8mL(14.1mmol)硼酸三正丁酯,80℃搅拌0.5h,加10mL正丁胺的无水乙酸乙酯溶液(1/10,v/v),搅拌2h。降温至60℃,加20.7mL稀盐酸(1M),搅拌0.5h,冷却至室温。过滤,滤液用5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得到1.2g(27％)标题化合物,为深黄色粉末。ESI-MS(m/e):441[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝9.651(s,1H),9.180(s,1H),7.562(d,J＝15.9Hz,1H),7.493(d,J＝15.9Hz,1H),7.387(s,1H),7.223(d,J＝8.4Hz,1H),7.079(s,1H),7.035(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.921(d,J＝8.4Hz,1H),6.843(d,J＝15.9Hz,1H),6.795(d,J＝8.1Hz,1H),6.601(d,J＝15.6Hz,1H),6.093(s,1H),4.838(s,2H),4.177(q,J＝7.2Hz,2H),3.857(s,3H),1.219(t,J＝7.2Hz,3H)。实施例4制1-(3,4-二羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)将100mg(0.387mmol)1-(3,4-二羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)溶于10mL甲醇,0℃加1mLNaOH水溶液(2M)调反应液pH为14,搅拌2h。0℃用稀盐酸(2M)调反应液pH为7。反应混合物减压浓缩,残留物加3mL蒸馏水溶解,用稀盐酸(2M)调pH为2,得到的水溶液用乙酸乙酯萃取(30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式如下的3-羟基姜黄素-4-OCH

【技术特征摘要】
1.结构式如下的3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶,





2.权利要求1的3-羟基姜黄素-4-OCH2CO2H锶的制备方法，该方法包括以下七个步骤:
(1)制备3-甲氧基-4-(乙酸乙酯氧基)苯甲醛；
(2)制备6-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；
(3)制备1-(3,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，张筱宜，彭师奇，李辉，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11