一种抗疱疹病毒感染的生物碱及其组合物与应用制造技术

本发明专利技术提出了一种抗疱疹病毒感染的生物碱，包含以下一种或者多种生物碱：苯甲酰乌头原碱(C

【技术实现步骤摘要】
一种抗疱疹病毒感染的生物碱及其组合物与应用
本专利技术涉及生物

技术介绍
单纯疱疹病毒为线状双链DNA病毒，虽然能引起实验性动物感染，但人类是其唯一的天然宿主。根据病毒的理化性状、生物学特性和DNA限制性内切酶图谱及对温度敏感性的差异将单纯疱疹病毒(HSV)分为两个血清型：单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和单纯疱疹病毒2型(HSV-2)，两型间有共同抗原和特异性抗原。两型之间的核昔酸序列同源性达47％-50％，基因组结构基本相同。HSVDNA分子长约150kb，约有70余个编码基因，推测可编码至少70余种不同的病毒蛋白。HSV-1主要引起周围性面瘫、颜面疱疹、疱疹性角膜炎和单纯疱疹病毒性脑炎等多种疾病，严重者可引起死亡；HSV-2主要引起生殖器疤疹，并且可通过母亲传染给胎儿，导致流产及胎儿畸形。免疫功能低下或缺陷患者更易发生严重的HSV感染。同时，HSV易在宿主体内建立潜伏感染，一定条件下可重新激活引起临床症状，严重影响了患者的生活及身体健康。临床治疗HSV感染的首选药物是阿昔洛韦(ACV)，其属于无环核苷类药物。由于无环核苷类抗疱疹病毒药物的长期使用，导致病毒胸苷激酶突变而产生耐药株。HSV耐ACV毒株在20世纪80年代已出现，近年来关于HSV耐药株的报道越来越多，因此探寻新的具有抗HSV活性的药物具有重要意义。HSV-1感染细胞后，可依次表达立即早期基因(α)、早期基因(β)、晚期基因(γ)。α基因表达的立即早期蛋白是感染过程中产生的第一个病毒多肽，不仅可激活β和γ基因的表达，还可拮抗宿主免疫成分。ICP27是α基因UL54表达的调节蛋白，先抑制mRNA剪接，再招募RNA聚合酶II到复制位点，促使RNA从细胞核转入细胞质。UL12基因编码的碱性核酸酶是HSV-1复制的关键酶，其核酸外切酶活性强于核酸内切酶活性，具有3个磷酸化位点(Tyr-371、Thr-474、Ser-604)，可促进病毒的复制及其在细胞间的传播。UL42是HSV-1复制的早期(Early，E)基因，可编码磷酸化的UL42蛋白，存在于病毒颗粒皮层，是HSV-1DNA聚合酶的辅助因子，可与DNA直接结合，促进病毒基因的表达。此外，已知糖蛋白gD与病毒吸附有关，易感细胞表面特异性受体HVEM直接与gD特异结合介导HSV-1进入宿主细胞。水痘带状疱疹病毒(VZV)属于人类疱疹病毒α亚科，是一种双链DNA病毒，为人类传播中最小的疱疹病毒。人是VZV传播的唯一宿主，其主要的靶器官是皮肤。VZV全基因组由71个开放读码框组成，全长约125kb，由两个共价键相互联接的长片段(L)和短片段(S)DNA构成，不同毒株间的遗传变异主要表现为单核苷酸多态性，任何两个VZV病毒株的基因组之间存在着30～200个不同的多态性位点。VZV感染过程中病毒颗粒(CFVs)借助其包膜与受感染细胞膜融合而黏附细胞，进而通过内吞作用穿透细胞。病毒核衣壳进入细胞核启动病毒DNA转录和复制，新复制DNA与新合成衣壳包装成核衣壳后运出细胞核，与粗面内质网合成的病毒糖蛋白及游离核糖体合成的病毒衣壳蛋白装配成带包膜的感染性子代病毒，后者释放出受感染细胞再感染邻近细胞。带细胞病毒(CAVs)感染过程中因病毒感染细胞与未感染细胞间紧密相邻，无需细胞间的膜融合作用启动感染，因而更容易进入邻近细胞。VZV感染除导致受染组织破坏外还会激活NF-κB信号通路诱发受染宿主的免疫炎症反应。理想的抗病毒药物，不仅在感染早期或后期对病毒有杀灭、抑制作用，还要抑制病毒复制过程中转录因子NF-κB的激活以减轻受染宿主的免疫炎症反应。VZV可经飞沫和(或)接触传播，原发感染主要引起水痘，主要见于儿童。残余的VZV可沿感觉神经轴突逆行，或经感染的T细胞与神经元细胞的融合，转移到脊髓后根神经节或颅神经节内并潜伏，当机体抵抗力降低时，VZV特异性细胞免疫下降，潜伏的病毒被激活，大量复制，通过感觉神经轴突转移到皮肤，穿透表皮，引起带状疱疹。全球普通人群带状疱疹的发病率为(3-5)/1000人年，亚太地区为(3-10)/1000人年，并逐年递增2.5％-5.0％。带状疱疹的住院率(2-25)/10万人年，死亡率(0.017-0.465)/10万人年，复发率1％-6％。50岁后随年龄增长，VZV特异性细胞免疫功能逐渐降低，带状疱疹的发病率、住院率和病死率均逐渐升高。目前核苷类抗病毒药物阿昔洛韦(ACV)和非核苷类抗病毒药物膦甲酸(RFA)是治疗VZV感染的主要药物。但近年来有关VZV对ACV和/或PFA耐药以及耐药株感染者预后差的报告逐渐增多，临床多采用阿昔洛韦抗病毒联合镇痛药物治疗带状疱疹，不良反应发生率高且有导致急性肾损伤的风险。阿昔洛韦仅具有抗VZV活性，但无法减轻病毒引起的免疫炎性反应及神经性疼痛。因此，探索一种临床应用安全性高且同时具有抗VZV、抗炎、镇痛活性的药物，将极大缓解当前带状疱疹患者的治疗困境。
技术实现思路
本专利技术提出一种抗疱疹病毒感染的生物碱，还提出一种包含所述生物碱的抗疱疹病毒感染组合物以及其应用。本专利技术的技术方案是这样实现的：一种抗疱疹病毒感染的生物碱，包含以下一种或者多种生物碱：苯甲酰乌头原碱(C32H45NO10)、苯甲酰次乌头原碱(C31H43NO9)、苯甲酰新乌头原碱(C31H43NO10)、乌头碱(C34H47NO11)、次乌头碱(C33H45NO10)以及新乌头碱(C33H45NO11)。优选的，苯甲酰乌头原碱的分子式为C32H45NO10、苯甲酰次乌头原碱的分子式为C31H43NO9、苯甲酰新乌头原碱的分子式为C31H43NO10、乌头碱的分子式为C34H47NO11、次乌头碱的分子式为C33H45NO10以及新乌头碱的分子式为C33H45NO11；苯甲酰乌头原碱的结构式为苯甲酰次乌头原碱的结构式为苯甲酰新乌头原碱的结构式为乌头碱的结构式为次乌头碱的结构式为以及新乌头碱的结构式为一种包含上述一种或者多种生物碱的抗疱疹病毒感染组合物，还包含载体。进一步，所述载体为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、促进吸收剂、表面活性剂、增效剂。进一步，所述生物碱与所述载体的质量比为7∶3-8∶2。进一步，所述的生物碱在制备预防或治疗单纯疱疹病毒1型或单纯疱疹病毒2型感染或水痘带状疱疹病毒感染的药物中的应用。进一步，所述的组合物在制备预防或治疗单纯疱疹病毒1型或单纯疱疹病毒2型感染或水痘带状疱疹病毒感染的药物中的应用。进一步，所述的生物碱在制备预防或治疗单纯疱疹病毒1型或单纯疱疹病毒2型感染或水痘带状疱疹病毒感染中的新用途。进一步，所述的组合物在制备预防或治疗单纯疱疹病毒1型或单纯疱疹病毒2型感染或水痘带状疱疹病毒感染中的新用途。进一步，上述生物碱或抗疱疹病毒感染组合物在制备预防或治疗单纯疱疹病毒1型感染所致周围性面瘫的药物中的应用。进一步，上述生物碱或抗疱疹病毒感染组合物在制备预防或治疗水痘带状疱疹病毒感染所致带状疱疹后遗神经痛的药物中的应用。本专利技术的有益效果为：在本专利技术的具体实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗疱疹病毒感染的生物碱，其特征在于，包含以下一种或者多种生物碱：苯甲酰乌头原碱(C

【技术特征摘要】
1.一种抗疱疹病毒感染的生物碱，其特征在于，包含以下一种或者多种生物碱：苯甲酰乌头原碱(C32H45NO10)、苯甲酰次乌头原碱(C31H43NO9)、苯甲酰新乌头原碱(C31H43NO10)、乌头碱(C34H47NO11)、次乌头碱(C33H45NO10)以及新乌头碱(C33H45NO11)。


2.如权利要求1所述的抗疱疹病毒感染的生物碱，其特征在于：苯甲酰乌头原碱的分子式为C32H45NO10、苯甲酰次乌头原碱的分子式为C31H43NO9、苯甲酰新乌头原碱的分子式为C31H43NO10、乌头碱的分子式为C34H47NO11、次乌头碱的分子式为C33H45NO10以及新乌头碱的分子式为C33H45NO11；苯甲酰乌头原碱的结构式为苯甲酰次乌头原碱的结构式为苯甲酰新乌头原碱的结构式为乌头碱的结构式为次乌头碱的结构式为以及新乌头碱的结构式为


3.一种包含权利要求1所述的生物碱的抗疱疹病毒感染...

【专利技术属性】
技术研发人员：荆凡波，周长凯，纪洪艳，邢晓敏，
申请(专利权)人：青岛大学附属医院，
类型：发明
国别省市：山东;37