【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于IIIB型粘多糖贮积病的基因疗法以电子形式提交的材料的通过引用的并入申请人在此通过引用并入以电子形式提交的序列表材料。该文件被标记为“18-8482PCT_ST25.txt”。
技术介绍
IIIB型粘多糖贮积病(MPSIIIB或B型Sanfilippo综合征、B型Sanfilippo疾病)是一种常染色体隐性遗传紊乱，其由参与糖胺聚糖(GAG)硫酸乙酰肝素的溶酶体分解代谢的酶N-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖苷酶(NAGLU)的缺乏引起。这种缺陷导致未降解的硫酸乙酰肝素以及神经节苷脂GM2和GM3在中枢神经系统中的细胞内积累，导致神经元功能障碍和神经炎症。MPSIIIB是一种神经退行性紊乱，其特征在于最初的无症状期，随后是渐进性智力下降，最终导致严重的痴呆。严重的行为问题是大多数患者的主要症状，其主要特征为极度活跃的行为。其它症状包括睡眠问题、反复腹泻、频繁的耳朵、鼻子和喉咙感染、听觉和视觉障碍以及癫痫。患者通常在生命的第二个十年结束或者在第三个十年开始时死亡，尽管已经有报告称患有减毒形式的MPSIIIB的患者具有更长的生存期。
【技术保护点】
1.一种重组AAV(rAAV)，其包含AAV衣壳和包装在其中的载体基因组，其中所述载体基因组包含AAV 5'反向末端重复序列(ITR)、编码功能性人类N-乙酰基-α-氨基葡萄糖苷酶(hNAGLU)的工程化核酸序列、指导hNAGLU在靶细胞中的表达的调控序列和AAV 3'ITR，其中所述hNAGLU编码序列与SEQ ID NO：1至少95％相同。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171130 US 62/5930901.一种重组AAV(rAAV)，其包含AAV衣壳和包装在其中的载体基因组，其中所述载体基因组包含AAV5'反向末端重复序列(ITR)、编码功能性人类N-乙酰基-α-氨基葡萄糖苷酶(hNAGLU)的工程化核酸序列、指导hNAGLU在靶细胞中的表达的调控序列和AAV3'ITR，其中所述hNAGLU编码序列与SEQIDNO：1至少95％相同。
2.根据权利要求1所述的rAAV，其中所述hNAGLU编码序列是SEQIDNO：1。
3.根据权利要求1或2所述的rAAV，其中所述调控序列包含启动子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的rAAV，其中所述调控序列进一步包含增强子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的rAAV，其中所述调控序列进一步包含内含子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的rAAV，其中所述调控序列进一步包含polyA。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的rAAV，其中所述AAV载体基因组包含SEQIDNO：4的序列(AAV.CB7.CI.hNAGLUco.RBG)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的rAAV，其中所述AAV衣壳是AAV9衣壳。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的rAAV，其用于治疗IIIB型粘多糖贮积病(MPSIIIB)和/或改善有此需求的受试者中的步态或活动性、减少震颤、减少痉挛、改善姿态或减少视力丧失的进展。
步态或活动性、减少震颤、减少痉挛、改善姿态或减少视力丧失的进展
10.一种药物组合物，其在制剂缓冲液中包含根据权利要求1至9中任一项所述的rAAV。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其适合于与功能性hNAGLU蛋白共同施用。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其被配制成用于通过脑室内(ICV)、鞘内(IT)、脑池内或静脉内(IV)注射来递送。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其以每克脑质量1×109GC至每克脑质量约1×1013GC的剂量给药。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的药物组合物，其被配制成具有约7.28至约7.32的pH。
15.一种治疗诊断患有MPSIIIB的人类受试者和/或在有此需求的受试者中改善步态或活动性、减少震颤、减轻痉挛、改善姿态或减少视力丧失的进展的方法，所述方法包含以每克脑质量1×109GC至每克脑质量约1×1013GC的剂量向所述受试者施用根据权利要求1所述的rAAV在制剂缓冲液中的悬浮液。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法导致...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM威尔逊，C辛德勒，J霍尔多瓦，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州大学信托人，
类型：发明
国别省市：美国;US
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