【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物递送的组合物和方法
技术介绍
中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)相关疾病及功能障碍已成为全球人类死亡的主要原因之一。血脑屏障(Blood-brainbarrier，BBB)是血液与脑组织间的屏障，可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，防止有害物质进入脑组织，对脑、脊髓等中枢神经系统起到保护作用(Banks,W.A.,Nat.Rev.Drug.Discov.15,275-292(2016)；Abot,N.J.,Ronback,L.&Hanson,E.,Nat.Rev.Neurosci.7,41-53(2006))。然而，血脑屏障的存在也阻碍了针对中枢神经系统治疗药物的发展。虽然一些小分子可以利用细胞间亲水性转运途径和跨细胞亲脂性转运途径，以及转运蛋白来实现跨越血脑屏障，但对于生物大分子跨越血脑屏障通常依赖于受体介导或自适性胞吞转运作用。受体介导胞吞转运途径常受限于特殊的内源性分子，而自适转运途径往往运输效率较差。目前，已有多种策略用来增强跨越血脑屏障的能力，主要包括(1)提高治疗药物的循环时间；(2)...
【技术保护点】
1.一种聚合物纳米粒子，其包含一种交联聚合物基质、多种包覆在聚合物基质中的生物活性药物分子和多种偶联到聚合物上的递送功能基团，其中递送功能基团用来增加生物活性药物分子跨越血脑屏障的通透性。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 US 62/5920571.一种聚合物纳米粒子，其包含一种交联聚合物基质、多种包覆在聚合物基质中的生物活性药物分子和多种偶联到聚合物上的递送功能基团，其中递送功能基团用来增加生物活性药物分子跨越血脑屏障的通透性。
2.如权利要求1所述的聚合物纳米粒子，其中所述的生物活性药物分子与聚合物基质之间为非共价键偶联方式。
3.如权利要求1或2所述的聚合物纳米粒子，其中所述的共聚物可以包含聚合单体，每个聚合单体包含以非共价偶联方式与生物活性药物分子相关的结合单元。
4.如权利要求3所述的聚合物纳米粒子，其中所述的生物活性药物分子包含一个正电单元，聚合单体包含一个与药物分子相结合的负电的单元。
5.如权利要求3所述的聚合物纳米粒子，其中所述的生物活性药物分子包含一个负电单元，聚合单体包含一个与药物分子相结合的正电的单元。
6.如权利要求3所述的聚合物纳米粒子，其中所述的生物活性药物分子是疏水的，聚合单体包含一个与疏水药物分子的相结合的单元。
7.一种聚合物纳米粒子包含一种交联聚合物、多种以共价方式偶联到聚合物上的生物活性药物，和多种偶联到聚合物上的输运单元，其中输运单元用来增加纳米粒子跨越血脑屏障的通透性。
8.上述权利要求中的任意聚合物纳米粒子，如果其中包含生物活性药物分子为蛋白质，则聚合物基质不包含2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和N，N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)。
9.上述权利要求中的任意聚合物纳米粒子，其中聚合物基质为聚合物壳层形式。
10.上述权利要求7至9中的任意聚合物纳米粒子，其中所述输运单元与聚合物共价偶联。
11.上述权利要求7至9中的任意聚合物纳米粒子，其中所述输运单元通过非共价键方式(包括氢键或电荷相互作用等)与聚合物偶联。
12.上述权利要求中的任意聚合物纳米粒子，其中所述输运单元可以选择神经递质(neurotransmitters)、阿片类药物(opioids)和中枢神经系统兴奋剂(centralnervoussystemstimulants)类似物。
13.上述权利要求中的任意聚合物纳米粒子，其中所述输运单元可以包括胆碱、乙酰胆碱、尼古丁、磷酸胆碱、毒蕈碱、可卡因、哌替丁、吗啡、多巴胺和5-羟色胺等官能团。
14.权利要求1-11中所述任意聚合物纳米粒子，其中输运单元由结构式I,II,III,IV,V,VI形式表示，或其制药学上可接受的任意盐的形式表示。
X1-A-Y1
I
图中
X1，X2，X3或X4为阳离子基团，通常包含氮原子；
A为间隔单元；
Y1或Y2为氢键受体，通常包含氮原子或者氧原子；
代表与聚合物相连的化学键。
15.上述权利要求14中所述聚合物纳米粒子，其中所述阳离子单元包含至少一个正电荷或至少两个正电荷。
16.上述权利要求14或15中所述聚合物纳米粒子，其中所述氢键受体包含至少一个氢键受体、至少两个氢键受体或至少三个氢键受体。
17.上述权利要求14至16中所述聚合物纳米粒子，其中输运单元可以表示为结构式I表示或者其制药学上可接受的盐形式。
X1-A-Y1
I
图中
X1为氨基amino,胍基guanidino,肼基hydrazino,重氮diazonium,磷phosphonium,硫sulfonium,杂环heterocyclyl；
A为烷基alkyl、芳基aryl、环烷基cycloalkyl或杂芳基heteroaryl；
Y1为酰胺amido,脒amidino,氧oxygen,烷氧基alkyloxy,偶氮azo,羧基carboxyl,烯基alkenyl,酯ester,酮keto,磷酸盐phosphate,亚砜sulfoxide,砜sulfone,磺酰胺sulfonamido,杂芳基heteroaryl或杂环基heterocyclyl。
18.上述权利要求14至17中所述聚合物纳米粒子，其中所述Y1为烯基。
19.上述权利要求16中所述聚合物纳米粒子，其中所述Y1为所示结构其中R1位氢、烷基、芳基、环烷基或杂芳基。
20.上述权利要求14至16中所述聚合物纳米粒子，其中输运单元可以表示为结构式II表示或者其制药学上可接受的盐形式。
图中
X2为氨基amino,胍基guanidino,肼基hydrazino,磷phosphonium,硫sulfonium,杂环heterocyclyl；
A为烷基alkyl、芳基aryl、环烷基cycloalkyl或杂芳基heteroaryl；
Y1为酰胺amido,脒amidino,氧oxygen,烷氧基alkyloxy,偶氮azo,羧基carboxyl,烯基alkenyl,酯ester,酮keto,磷酸盐phosphate,亚砜sulfoxide,砜sulfone,磺酰胺sulfonamido,杂芳基heteroaryl或杂环基heterocyclyl。
21.上述权利要求14至16中所述聚合物纳米粒子，其中输运单元可以表示为结构式III表示或者其制药学上可接受的盐形式。
图中
X1为氨基amino,胍基guanidino,肼基hydrazino,重氮diazonium,磷phosphonium,硫sulfonium,杂环heterocyclyl；
A为烷基alkyl、芳基aryl、环烷基cycloalkyl或杂芳基heteroaryl；
Y2为酰胺amido,脒amidino,氧oxygen,烷氧基alkyloxy,偶氮azo,羧基carboxyl,烯基alkenyl,酯ester,酮keto,磷酸盐phosphate,亚砜sulfoxide,砜sulfone,磺酰胺sulfonamido,杂芳基heteroaryl或杂环基heterocyclyl。
22.上述权利要求14至16中所述聚合物纳米粒子，其中输运单元可以表示为结构式IV表示或者其制药学上可接受的盐形式。
图中
X2为氨基amino,胍基guanidino,肼基hydrazino,磷phosphonium,硫sulfonium,杂环heterocyclyl；
A为烷基alkyl、芳基aryl、环烷基cycloalkyl或杂芳基heteroaryl；
Y2为酰胺amido,脒amidino,氧oxygen,烷氧基alkyloxy,偶氮azo,羧基carboxyl,烯基alkenyl,酯ester,酮keto,磷酸盐phosphate,亚砜sulfoxide,砜sulfone,磺酰胺sulfonamido,杂芳基heteroaryl或杂环基heterocyclyl。
23.上述权利要求14至22中所述化合物，其中所述A为烷基。
24.上述权利要求23中所述化合物，其中所述A为碳1-碳10烷基。
25.上述权利要求14至16中所述聚合物纳米粒子，其中输运单元可以表示为结构式V表示或者其制药学上可接受的盐形式。
图中
X3为氨基amino,胍基guanidino,肼基hydrazino,重氮diazonium,磷phosphonium,硫sulfonium,杂环heterocyclyl。
26.上述权利要求14至16中所述聚合物纳米粒子，其中输运单元可以表示为结构式VI表示或者其制药学上可接受的盐形式。
图中
X4为氨基amino,胍基guanidino,肼基hydrazino,磷phosphonium,硫sulfonium,杂环heterocyclyl。
27.上述权利要求14至26中所述的任意化合物，其中所述氨基以叔胺盐或季胺盐形式存在。
28.上述权利要求中的任意聚合物纳米粒子，其中所包含交联聚合物是制药学上可接受的。
29.上述权利要求中的任意聚合物纳米粒子，其中所述共聚物可以包括一个偶联输运单元的输运单体和交联单体。
30.上述权利要求29中的所述聚合物纳米粒子，其中所述输运单体可以分别从2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine,MPC),N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(N-(3-aminopropyl)methacrylamide,APm),三甲基(2-丙-2-烯酰氧基乙基)氮杂(trimethyl(2-prop-2-enoyloxyethyl)azanium),甲基丙烯酸季铵化二甲基氨基乙酯quaternizeddimethylaminoethylmethacrylate，甲基丙烯酰基乙基三甲基铵methacrylatoethyltrimethylamonium,[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethyl-(3-sulfopropyl)ammoniumhydroxide,甲基丙烯酸羧基甜菜碱carboxybetainemethacrylate和羧基甜菜碱丙烯酰胺carboxybetaineacrylamide单体中选择。
31.上述权利要求29中的所述聚合物纳米粒子，其中所述输运单体可以分别从2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine,MPC),N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(N-(3-aminopropyl)methacrylamide,APm),三甲基(2-丙-2-烯酰氧基乙基)氮杂(trimethyl(2-prop-2-enoyloxyethyl)azanium),甲基丙烯酰基乙基三甲基铵methacrylatoethyltrimethylamonium,[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethyl-(3-sulfopropyl)ammoniumhydroxide,甲基丙烯酸羧基甜菜碱carboxybetainemethacrylate和羧基甜菜碱丙烯酰胺carboxybetaineacrylamide单体中选择。
32.上述权利要求29中的所述聚合物纳米粒子，其中所述输运单体包含甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱methacryloyloxyethylphosphorylcholine单体。
33.上述权利要求29中的所述聚合物纳米粒子，其中所述输运单体包含乙烯基派啶vinylpyridine单体。
34.上述权利要求29中的所述聚合物纳米粒子，其中所述输运单体包含聚乙二醇甲基醚丙烯酸酯poly(ethyleneglycol)methyletheracrylate单体。
35.上述权利要求29至34中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述交联单体可以分别从N，N'-亚甲基双丙烯酰胺N,N'-methylenebisacrylamide(BIS),双[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]磷酸酯bis[2-(methacryloyloxy)ethyl]phosphate(BMEP),甲基丙烯酸甘油二酯glyceroldimethacrylate(GDMA),聚丙交酯类嵌段共聚物polylactide-basedblockcopolymer和双丙烯酸酯化的肽bisacrylatedpeptide中选择。
36.上述权利要求27至32中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述交联单体可以分别从甲基丙烯酸甘油二酯glyceroldimethacrylate(GDMA),聚丙交酯类嵌段共聚物polylactide-basedblockcopolymer和双丙烯酸酯化肽bisacrylatedpeptide中选择。
37.上述权利要求36中所述的聚合物纳米粒子，其中所述聚丙交酯类嵌段共聚物polylactide-basedblockcopolymer为poly(DL-lactide)-b-Poly(ethyleneglycol)-b-Poly(DL-lactide)-diacrylate。
38.上述权利要求37中所述的聚合物纳米粒子，其中所述双丙烯酸酯化肽bisacrylatedpeptide为双丙烯酸酯化多肽序列VPLGVRTK。
39.上述权利要求37中所述的聚合物纳米粒子，其中所述双丙烯酸酯化肽bisacrylatedpeptide为双丙烯酸酯化多肽序列KNRVK。
40.上述权利要求37中所述的聚合物纳米粒子，其中所述双丙烯酸酯化肽bisacrylatedpeptide为双丙烯酸酯化多肽序列GIPVSLRSGK。
41.上述权利要求37中所述的聚合物纳米粒子，其中所述双丙烯酸酯化肽bisacrylatedpeptide为双丙烯酸酯化多肽序列GVPLSLYSGK。
42.上述权利要求36或38至41中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述双丙烯酸酯化肽bisacrylatedpeptide为肾小球蛋白酶底物。
43.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子，其聚合物纳米粒子的交联度为10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或100％。
44.上述权利要求29至41中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述共聚物包含稳定性单体。
45.上述权利要求44中所述聚合物纳米粒子，其中稳定性单体包含聚乙二醇单元，例如聚乙二醇甲基丙烯酰基酯。
46.上述权利要求7至45中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述共聚物包含偶联生活活性药物分子的药物单体。
47.上述权利要求46中所述聚合物纳米粒子，其中所述药物单体可以分别从乙基丙烯酸酯，甲基丙烯酰胺，N-丙烯酰氧基亚磺酰胺(NAS)以及N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(APm)单体中选择。
48.上述权利要求46中所述聚合物纳米粒子，其中所述药物单体可以分别从乙基丙烯酸酯，甲基丙烯酰胺以及N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(APm)单体中选择。
49.上述权利要求46或48中所述聚合物纳米粒子，其中所述药物单体可以通过交联基团与生物活性药物分子偶联。
50.上述权利要求46中所述聚合物纳米粒子，其中所述交联基团可以为烷基链，杂烷基链和链烯基链。
51.上述权利要求49中所述聚合物纳米粒子，其中所交联基团元可以包含多种连接单体。
52.上述权利要求51中所述聚合物纳米粒子，其中所述交联基团可以分别选择N，N'-亚甲基双(丙烯酰胺)N,N'-Methylenebis(acrylamide)和双[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]磷酸酯bis[2-(methacryloyloxy)ethyl]phosphate单体。
53.上述权利要求49中所述聚合物纳米粒子，其中所述交联基团为可降解的。
54.上述权利要求53中所述聚合物纳米粒子，其中所述可降解交联基团元可以包含可裂解键的酯和肽。
55.上述权利要求53中所述聚合物纳米粒子，其中所述可降解交联基团可以包含多个可降解的桥连单体。
56.上述权利要求53中所述聚合物纳米粒子，其中所述可降解交联基团可以选择二甲基丙烯酸甘油酯(glyceroldimethacrylate)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(ethyleneglycoldimethacrylate)和2,2-二(氨基乙氧基)丙烷(2,2-bis(aminoethoxy)propane)单体。
57.上述权利要求53至56中所述任意聚合物纳米粒子，其中所述交联基团可以通过蛋白酶，酯酶，酸，纤溶酶，胶原蛋白酶和基质金属蛋白酶来降解。
58.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子，其中生物活性药物可以是小分子、蛋白质、多核苷酸和成像剂。
59.上述权利要求3至58中所述的任意聚合物纳米粒子，其中生物活性药物可以是蛋白质、多核苷酸和成像剂。
60.上述权利要求58中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物为小分子，可以选择抗生素，抗病毒药，抗肿瘤药和抗神经尿素变性剂。
61.上述权利要求58中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物为小分子，可以选择carmustine,lomustine,everolimus,temozolomide,paclitaxel,docetaxel,pemetrexedcisplatin,carboplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,teniposide,mitomycin,irinotecan,vinorelbine,etoposide,ifosfamide,fluorouracil,prednisone,epirubicin,capecitabine,gemcitabine,ixabepilone,eribulin,pemetrexed,erlotinib,gefitinib,afatinib,crizotinib,ceritinib,alectinib,brigatinib,osimertinib,dabrafenib,tremetinib,sorafenib,sunitinib,temsirolimus,pazopanib,axitinib,cabozantinib,lenvatinib,leucovorin,oxaliplatin,irinotecan,regorafenib,trifluridine,tipiracil,cefaclor,cefradine,cefazolin,lincomycin,erythromycin,imipenem/cilastatin,oxacilin,cloxacilin,mecilinam,cefalexin,demeclocycline,doxycycline,minocycline,oxytetracycline,tetracycline,colistin,teicoplanin,gentamicin,kanamycin,neomycin,netilmicin,paromomycin,streptomycin,tobramycin,abacavir,didanosine,emtricitabine,lamivudine,stavudine,tenofovirdisoproxil,zidovudine,efavirenz,etravirine,nevirapine,rilpivirine,atazanavir,darunavir,fosamprenavir,indinavir,nelfinavir,saquinavir,tipranavir,enfuvirtide,maraviroc,dolutegravir,elvitegravir,raltegravir,docosanol,acyclovir,valaciclovir,famciclovir,penciclovir,tacrine,rivastigmine,donepezil,galantamine,memantine,levodopa,bromocriptine,pergolide,pramipexole,ropinirole,piribedil,cabergoline,apomorphine,lisuride,safinamide,selegiline和rasagiline。
62.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择生长因子、细胞因子、抗体和酶。
63.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择bonemorphogeneticproteins(BMP),epidermalgrowthfactors(EGF),fibroblastgrowthfactors(FGF),glialcell-derivedneurotrophicfactors(GDNF),interleukins(IL),nervegrowthfactors(NGF),brain-derivedneurotrophicfactors(BDNF),neurotrophins(NT),platelet-derivedgrowthfactors(PDGF),vascularendothelialgrowthfactors(VEGF)和neuregulins.
64.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择bonemorphogeneticprotein2(BMP-2),bonemorphogeneticprotein7(BMP-7),epidermalgrowthfactor,fibroblastgrowthfactor1(FGF-1),fibroblastgrowthfactor2(FGF-2),fibroblastgrowthfactor3(FGF-3),fibroblastgrowthfactor4(FGF-4),fibroblastgrowthfactor5(FGF-5),fibroblastgrowthfactor6(FGF-6),fibroblastgrowthfactor7(FGF-7),fibroblastgrowthfactor8(FGF-8),fibroblastgrowthfactor9(FGF-9),fibroblastgrowthfactor10(FGF-10),fibroblastgrowthfactor11(FGF-11),fibroblastgrowthfactor12(FGF-12),fibroblastgrowthfactor13(FGF-13),fibroblastgrowthfactor14(FGF-14),fibroblastgrowthfactor15(FGF-15),fibroblastgrowthfactor16(FGF-16),fibroblastgrowthfactor17(FGF-17),fibroblastgrowthfactor18(FGF-18),fibroblastgrowthfactor19(FGF-19),fibroblastgrowthfactor20(FGF-20),fibroblastgrowthfactor21(FGF-21),fibroblastgrowthfactor22(FGF-22),fibroblastgrowthfactor23(FGF-23),glialcel-derivedneurotrophicfactor,neurturin,interleukin1(IL-1),interleukin2(IL-2),interleukin3(IL-3),interleukin4(IL-4),interleukin5(IL-5),interleukin6(IL-6),interleukin7(IL-7),nervegrowthfactor,brain-derivedneurotrophicfactor,neurotrophin-3(NT-3),neurotrophin4(NT-4),platelet-derivedgrowthfactor,vascularendothelialgrowthfactor,neuregulin(NRG1),neuregulin(NRG2),neuregulin(NRG3)和neuregulin(NRG4).
65.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择trastuzumab,pertuzumab,bevacizumab,cetuximab,panitumumab,gefitinib,erlotinib,necitumumab,nivolumab,ipilimumab,pembrolizumab和rituximabantibodies。
66.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择Afutuzumab,3F8,8H9,Adecatumumab,Abituzumab,ado-trastuzumabemtansine,Altumomabpentetate,AtezolizumabGlembatumumabvedotin,Margetuximab,Sacituzumabgovitecan,Trastuzumabemtansine,Lorvotuzumabmertansine,Anetumabravtansine,Ascrinvacumab,Avelumab,Azintuxizumabvedotin,bevacizumab,bevacizumab-awb,BCD-10,Belantamabmafodotin,Bectumomab,Belimumab,Bemarituzumab,Brontictuzumab,Brentuximabvedotin,Cantuzumabravtansine,Carotuximab,Cabiralizumab,cBR96-doxorubicinimunoconjugate,Camidanlumabtesirine,Cemiplimab,cetuximab,Cetrelimab,Cibisatamab,Citatuzumabogatox,Cixutumumab,Codrituzumab,Cofetuzumabpelidotin,Coltuximabravtansine,Conatumumab,Cusatuzumab,Depatuxizumabmafodotin,Dacetuzumab,Dalotuzumab,Detumomab,Daratumumab,Demcizumab,Derlotuximabbiotin,Denintuzumabmafodotin,Emapalumab,Bivatuzumabmertansine,Carlumab,Clivatuzumabtetraxetan,Dinutuximab,Dostarlimab,Drozitumab,DS-8201,Durvalumab,Dusigitumab,Duvortuxizumab,Ecromeximab,Eculizumab,Edrecolomab,Elgemtumab,Elotuzumab,Emactuzumab,Emibetuzumab,Enapotamabvedotin,Enavatuzumab,Enfortumabvedotin,Enoblituzumab,Ensituximab,Epratuzumab,Ertumaxomab,Etaracizumab,Farletuzumab,FBTA05,Ficlatuzumab,Figitumumab,Flanvotumab,Flotetuzumab,Fresolimumab,Futuximab,Galiximab,Gancotamab,Ganitumab,Gatipotuzumab,Gemtuzumabozogamicin,Girentuximab,Glembatumumabvedotin,IBI308,Ibritumomabtiuxetan,Icrucumab,Igovomab,Iladatuzumabvedotin,IVIAB362,Imalumab,Imgatuzumab,Indatuximabravtansine,Indusatumabvedotin,Inebilizumab,Intetumumab,Inotuzumabozogamicin,Ipilimumab,Iratumumab,Isatuximab,Istiratumab,Labetuzumab,Lacnotuzumab,Ladiratuzumabvedotin,Lenzilumab,Lexatumumab,Lifastuzumabvedotin,Loncastuximabtesirine,Losatuxizumabvedotin,Lilotomabsatetraxetan,Lintuzumab,Lirilumab,Lorvotuzumabmertansine,Lucatumumab,Lumiliximab,Lumretuzumab,MABpl,Mapatumumab,Margetuximab,Matuzumab,Milatuzumab,Mirvetuximabsoravtansine,Mitumomab,Modotuximab,Mogamulizumab,Monalizumab,Mosunetuzumab,Moxetumomabpasudotox,Nacolomabtafenatox,Naptumomabestafenatox,Narnatumab,Navicixizumab,Naxitamab,Necitumumab,Nesvacumab,Nimotuzumab,Nivolumab,Nofetumomabmerpentan,Obinutuzumab,Ocaratuzumab,Ofatumumab,Olaratumab,Oleclumab,Omburtamab,Onartuzumab,Ontuxizumab,Oportuzumabmonatox,Oregovomab,Otertuzumab,Pascolizumab,Pasotuxizumab,Pateclizumab,Patritumab,PDR01,Pembrolizumab,Pemtumomab,Pertuzumab,Pidilizumab,Pinatuzumabvedotin,Pintumomab,Polatuzumabvedotin,Pritumumab,Racotumomab,Radretumab,Ramucirumab,Relatlimab,Rilotumumab,Rituximab,Robatumumab,Rosmantuzumab,Rovalpituzumabtesirine,Sacituzumabgovitecan,Samalizumab,Samrotamabvedotin,Satumomabpendetide,Seribantumab,Sibrotuzumab,SGN-CD19A,Siltuximab,Sirtratumabvedotin,Sofituzumabvedotin,Solitomab,Spartalizumab,Tabalumab,Tacatuzumabtetraxetan,Taplitumomabpaptox,Tarextumab,Tavolimab,Telisotuzumabvedotin,Tenatumomab,Tepoditamab,Tetulomab,TGN1412,Tigatuzumab,Timigutuzumab,Tiragotumab,Tislelizumab,Tisotumabvedotin,TNX-650,Tomuzotuximab,Tositumomab,Tovetumab,Trastuzumab,Trastuzumabemtansine,TRBS07,Tremelimumab,Tucotuzumabcelmoleukin,Ublituximab,Ulocuplumab,Urelumab,Utomilumab,Vadastuximabtalirine,Vandortuzumabvedotin,Vantictumab,Vanucizumab,Varlilumab,Veltuzumab,Vesencumab,Volociximab,Vonlerolizumab,Vorsetuzumabmafodotin,Votumumab,XMAB-574,Zalutumumab,Zanolimumab,Zatuximab,Zenocutuzumab,Zolbetuximab,Aducanumab,Bapineuzumab,Crenezumab,Elezanumab,Eptinezumab,Erenumab,Erlizumab,Fremanezumab,Fulranumab,Foravirumab,Galcanezumab,Gantenerumab,Gosuranemab,Ibalizumab,Lampalizumab,Larcaviximab,Ozanezumab,Pamrevlumab,Panitumumab,Pankomab,Placulumab,Ponezumab,Prasinezumab,Porgaviximab,PRO140,Ranibizumab,Refanezumab,Rinucumab,Rafivirumab,Rmab,SA237,Satralizumab,Solanezumab,Sonepcizumab,Stamulumab,Suvizumab,Tanezumab,Tefibazumab,Teprotumumab,Trevogrumab,Varisacumabantibodies。
67.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择α-L-iduronidase,iduronate-2-sulfatase,heparinN-sulfatase,glucocerebrosidase,galactocerebrosidase,arylsulfataseA,β-hexosaminidase,recombinanttripeptidylpeptidase1,α-galactosidaseA,tripeptidylpeptidase1proenzyme和α-galactosidaseenzymes。
68.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择gendicine,advexin,oblimersensodium,miR-15a,miR-16-1,miR-143,miR-145,miR-21,membersofthelet-7family,miR-142,BIC/miR-15,amemberofthemiR-17-19bcluster,glutamatedecarboxylate(GAD),netrin(NTN),artermin,aromaticL-aminoacidecarboxylase(ADC),ciliaryneurotrophicfactor(CNTF),insulinlikegrowthfactor1(IGF-1),vascularendothelialgrowthfactorA(VEGF-A),vascularendothelialgrowthfactorB(VEGF-B),survivalofmotorneuron1(SMN1),survivalofmotorneuron2(SMN2)和chemokinereceptortype5(CR5)。
69.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择DNAwithanendosome-escapingprotein(e.g.,phospholipase),RNAwithanendosome-escapingprotein(e.g.,phospholipase),aCRISPR/Cas9complex,aRNA-inducedsilencingcomplex(RISC),和amicroRNAprotein-RNAcomplex(RNP).
70.上述权利要求59中所述的聚合物纳米粒子，其中所述生物活性药物可以选择radio-nucleotides,radiolabeledglucoseresidues,radiolabeledantibodies,radiolabeledproteins和fluorescentproteins。
71.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述聚合物纳米粒子可以包含多种靶向基团。
72.上述权利要求71中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向基团可以从纳米粒子表面上解离。
73.上述权利要求71中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向基团可以共价偶联到聚合物上。
74.上述权利要求71至73中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向基团可以选择靶向性小分子和靶向蛋白。
75.上述权利要求74中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向性小分子，例如叶酸(folate)和arginylglycylasparticacid(RGD)。
76.上述权利要求74中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向蛋白为transferins。
77.上述权利要求74中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向蛋白可以选择anti-VEGFRantibody,anti-CD20antibody和anti-ERB2antibody。
78.上述权利要求74中所述的聚合物纳米粒子，其中所述靶向蛋白可以选择antigenbindingfragment(Fab),single-chainvariablefragment(ScFv)和disulfide-stabilizedvariableantibodyfragment(ds-Fv)。
79.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述交联单体通过酸、碱、酶、三磷酸腺苷，氧化剂，还原剂，葡萄糖、低氧条件、可见光、紫外光、红外线或热来降解。
80.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述交联单体通过蛋白酶、酯酶、纤溶酶、胶原酶或基质金属蛋白酶来降解。
81.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子，其中所述聚合物包含至少一个亲水基团。
82.上述权利要求81中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团至少包含一个氢键受体(如，氮或氧)。
83.上述权利要求81或82中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团可以是中性聚合物。
84.上述权利要求81至83中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团可以是聚乙二醇poly(ethyleneglycol),聚乙烯基吡啶poly(vinylpyridine),聚2甲基丙烯酸甲酯poly(2-hydroxyethylmethacrylate),聚多糖poly-sacharide。
85.上述权利要求81至83中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团可以是聚(低聚乙二醇)聚(甲基丙烯酸酯)poly(oligoethyleneglycol)poly(methacrylate),聚(丙烯酸酯)poly(acrylate),聚酰胺poly(amide),聚肽poly(peptoid),聚恶唑啉poly(oxazoline),聚(羟乙基丙烯酸酯)poly(hydroxylethylacrylate),聚(乙基乙基磷酸酯)poly(ethylethylenephosphate)。
86.上述权利要求81或82中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团可以是两亲性聚合物。
87.上述权利要求86中所述的聚合物纳米粒子，其中所述两亲性聚合物可以为聚磷酸胆碱poly(phosphorylcholine)、聚磺基甜菜碱poly(sulfobetaine)和聚聚羧基甜菜碱poly(carboxybetaine)。
88.上述权利要求81至87中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团和输运基团的比例约为1:1，2:1，3:1，4:1，5:1，10:1和20:1。
89.上述权利要求88中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团和输运基团的比例约为1:1。
90.上述权利要求88中所述的聚合物纳米粒子，其中所述亲水基团和输运基团的比例约为20:1。
91.上述权利要求81至90中所述的聚合物纳米粒子，其中亲水基团与聚合物共价偶联。
92.上述权利要求81至90中所述的聚合物纳米粒子，其中亲水基团包埋或嵌入到聚合物中。
93.上述权利要求81至90中所述的聚合物纳米粒子，其中亲水基团以氢键等非共价形式结合到聚合物上。
94.上述权利要求中所述的任意聚合物纳米粒子的...
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