【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少器官灌流不足的有害效应的中性内肽酶(NEP)及人类可溶性内肽酶(HSEP)抑制剂专利
本说明书描述了中性内肽酶(NEP)和/或人可溶性内肽酶(hSEP)和内皮素转化酶-1(ECE-1)的双重抑制剂，其用于制备用于减少可能暗示系统疾病的器官或其部分的无症状进行性弥散性灌流不足(血流量不足)的有害效应的药物组合物。专利技术科学背景通过器官的血流量不足是人类系统疾病的主要危险因素之一。在大多数情况下，发生器官的无症状进行性弥漫性灌流不足数月甚或数年，无症状或有轻微症状，同时它并非由特定疾病引起。因为这种原因，在出现第一种疾病特异性临床症状并且医生诊断出系统疾病前不会采取预防或治疗行动。公众熟知的说明这种情况的例子包括例如，缺血性心脏病，缺血性中风，或年龄有关的黄斑变性，或慢性神经变性疾病，例如帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。在所有这些情况下，在任何疾病特异性症状出现之前很久，就有一段各种器官灌流的缓慢进展的弥散性减少的时期。在此阶段，灌流不足不能归因于任何特定的疾病。脑、脊髓或周围神经的疾病，眼睛和/或视神经的疾病，心脏、心血管或呼吸系统的疾病，肾脏和泌尿道以及生殖系统的疾病，消化系统疾病、胰腺或肝和胆管的疾病，皮肤、肌肉、骨骼或关节的疾病，以及内分泌腺或其部分的疾病是人类最常见的系统疾病，其发病机理部分与特定器官的灌流的进行性有关减少。当前，尚无可用于减轻通过器官的血流扩散不足的疗法，或也无可用于限制可能暗示系统疾病的器官或其部分的无症状渐进性弥散性灌流不足的后果。内皮素是由21个氨基酸组成的肽，由内皮合...
【技术保护点】
1.通式(1)的化合物，其中：/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180131 PL P.4244531.通式(1)的化合物，其中：
R1代表式(2)或式(3)的基团：
A表示CH2、O或S，
R2与R3独立地表示氢或卤素，
R4与R6独立地表示氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，
R5选自由如下各项组成的组：可以被(C1-C6)-烷氧基取代的(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C6)-烷基及苯氧基-(C1-C6)-烷基，其中苯基可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或卤素取代，以及萘基-(C1-C6)-烷基，
R7与R8独立地表示氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团，
其所有立体异构体以及药学上可接受的盐，其用于防止生物标志物的失衡和/或恢复生物标志物的平衡和/或用于制备药物组合物以减少器官或其部分的无症状进行性弥散性灌流不足的有害效应，其可能暗示选自下组疾病的系统疾病，例如(i)脑、脊髓或周围神经或它们的部分的疾病，且优选例如轻度认知损害，化疗后认知功能障碍，手术后认知损害，阿尔茨海默氏病，血管性痴呆，路易体痴呆，额颞痴呆，老年性痴呆，AIDS痴呆综合征，进行性核上性麻痹，皮质基底变性，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化症、亨廷顿舞蹈病，小脑性共济失调，脊髓小脑性共济失调，弗里德里希共济失调，视神经炎和脊髓发炎，自身免疫性脑炎，中枢神经系统脉管炎，癫痫发作过程中的脑损伤，线粒体脑肌病，神经元性蜡样质脂褐素病，中枢神经系统的溶酶体贮存病、白细胞营养不良，尿素循环障碍，肝性脑病，肝肾综合征，毒性代谢性脑病，慢性创伤性脑病，卟啉症，普里昂病，神经毒素中毒，格林-巴利综合征，慢性炎性或自身免疫性神经病，放射和/或化学疗法引起的脑、脊柱和外周神经损伤，多系统萎缩和遗传性痉挛性截瘫；(ii)眼睛和/或视神经或它们的部分的疾病，且优选例如获得性黄斑疾病，例如年龄相关性黄斑变性；视神经的神经病，优选例如前部或后部缺血性视神经病变；遗传性眼底营养不良，优选例如锥体营养不良，锥体-视网膜杆营养不良，视网膜杆营养不良，施塔加特病、Bietti晶状体角膜视网膜营养不良，家族性良性斑点视网膜，贝斯特氏卵黄样黄斑营养不良，成年发病卵黄样营养不良，北卡罗来纳黄斑营养不良，家族性显性脉络膜小疣以及同心环形黄斑营养不良；近视和变性近视；所有形式的原发性和继发性青光眼，优选例如原发性开角型青光眼，正常张力青光眼，原发性闭角型青光眼，假性表皮脱落综合征和青光眼，色素分散综合征和青光眼，新生血管性青光眼，炎性青光眼，晶状体相关性青光眼，外伤性青光眼，原发性先天性青光眼，医源性诱发性青光眼和恶性青光眼；(iii)心脏、心血管或呼吸系统或它们的部分的疾病，且优选例如缺血性心脏病；心肌病，优选例如充血性心肌病，肥厚型心肌病，阻塞性心肌病，右室心律失常性心肌病和缺血性、瓣膜性、高血压型、炎性、代谢性和中毒性心肌病，以及系统疾病或妊娠过程中的心肌病；慢性心力衰竭；以及心脏移植排斥；慢性阻塞性肺病，肺气肿，支气管扩张，闭塞性细支气管炎，支气管肺发育不良，囊性纤维化，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，超敏性肺炎，特发性肺纤维化，肺纤维化，淋巴管平滑肌病，结节病，尘肺病，且优选例如矽肺病、石棉肺和炭末沉着病或肺移植排斥；(iv)肾脏和泌尿道、生殖系统或它们的部分的疾病，且优选例如多囊性肾病，慢性肾小球肾炎，淀粉样变性，影响肾脏的全身性血管炎，抗磷脂综合征；肾病，且优选例如高血压性、缺血性、糖尿病性、自身免疫性、阻塞性、药物诱发性、中毒性或狼疮性肾病；肾病综合征，弥漫性肾小球硬化，溶血尿毒症综合征，先兆子痫，肾动脉狭窄，肾结节病，肾移植排斥，多囊卵巢综合征，慢性卵巢缺血，慢性子宫缺血，子宫内膜异位症，慢性睾丸缺血，慢性阴茎缺血，慢性前列腺缺血，佩罗尼氏病，阳痿以及男性和女性不育；(v)消化系统疾病、胰腺或肝和胆管或它们的部分的疾病，且优选例如缺血性食管炎，缺血性胃炎，缺血性十二指肠炎，慢性肠系膜缺血，肠易激综合征，炎症性肠病，克罗恩病，缺血性或溃疡性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，假膜性小肠结肠炎，辐射诱发性肠炎、胃炎和结肠炎，乳糜泻病和慢性胃炎；肝炎，且优选例如缺血性、酒精性和病毒性肝炎，以及艾滋病过程中的肝炎，代谢性、自身免疫性和辐射诱发性肝炎的肝炎；肝硬化，缺血性胆囊炎，缺血性胆管炎，原发性硬化性胆管炎，与IgG4相关的硬化性胆管病，复发性化脓性胆管炎，门脉性胆汁病，嗜酸性和肥大性胆管炎，缺血性胆管病，艾滋病过程中的感染性胆管病，肝移植排斥，慢性缺血性胰腺炎和胰腺功能不全；(vi)皮肤、肌肉、骨骼或关节或它们的部位的疾病，且优选例如寻常型天疱疮，大疱性类天疱疮，湿疹，痤疮，牛皮癣，缺血性甲松离，缺血性皮肤病，棘皮病，皮肤病，皮肤性红斑狼疮，疥疮，白癜风，脱发，斑性脱发；肌肉营养不良，且优选例如杜兴氏肌营养不良症，贝克尔肌营养不良症，缘-束带性、面肩胛臂性、福山先天性和强直性肌营养不良症；多发性肌炎，皮肌炎，纤维肌痛，风湿性多肌痛，强直性脊柱炎，混合性结缔组织病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，骨软骨病，骨质疏松和骨坏死；(vii)内分泌腺或其部分的疾病，且优选例如慢性肾上腺皮质功能不全，老年人的胸腺功能不全，松果体腺功能不全，甲状腺甲状腺肿，全垂体功能减退，产后垂体腺坏死(希恩综合征)，尿崩症，早熟性卵巢衰竭，早熟性睾丸衰竭，勃起功能障碍，女性性觉醒功能障碍，性高潮障碍(性欲低下)和性欲活动减退障碍；条件是所述的药物组合物不包含醛固酮受体拮抗剂。
2.权利要求1中所要求保护的用途，其特征在于目的是减少器官或其部分的无症状进行性弥散性灌流不足的有害效应，其可能暗示系统疾病，通过一种或多种体液或组织样品或拭子中内皮缩血管肽-1生物标志物或其内皮缩血管肽-1前体和内皮缩血管肽原前体(大内皮缩血管肽-1)的升高浓度，和/或升高的内皮缩血管肽-1转化酶(ECE-1)或中性内肽酶(NEP)和/或人可溶性内肽酶(hSEP)活性所测定，所述的体液优选例如血液，血浆，唾液，眼泪，汗液，尿液，脑脊液，胆汁，胃液，淋巴液，间质液，精液或滑液，所述的组织样品优选例如皮肤屑，毛发样品，器官组织活检，所述的拭子优选例如口腔或阴道拭子。
3.通式(4)的化合物、其所有立体异构体以及药学上可接受的盐：
式中符号具有权利要求1中所给出的含义，用于防止生物标志物的失衡和/或恢复生物标志物的平衡和/或用于制备药物组合物以减少器官或其部分的无症状进行性弥散性灌流不足的有害效应，其可能暗示系统疾病，如要求1-2中所要求保护。
4.通式(5)的化合物、其所有立体异构体以及药学上可接受的盐：
式中符号具有权利要求1中所给出的含义，用于防止生物标志物的失衡和/或恢复生物标志物的平衡和/或用于制备药物组合物以减少器官或其部分的无症状进行性弥散性灌流不足的有害效应，其可能暗示系统疾病，如要求1-2中所要求保护。
5.具有式(6)的化合物(2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(羧甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊-基]甲基}-4-苯基丁酸：
及其药学上可接受的盐，用于防止生物标志物的失衡和/或恢复生物标志物的平衡和/或用于制备药物组合物以减少器官或其部分的无症状进行性弥散性灌流不足的有害效应，其可能暗示系统疾病，如要求1-2中所要求保护。
技术研发人员：C·特斯基，
申请(专利权)人：四十四种药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：波兰;PL
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