抗鲍氏不动杆菌的肽大环制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗鲍氏不动杆菌的肽大环
本专利技术提供了对细菌、特别是对革兰氏阴性菌如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)表现出活性的化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物用于治疗由细菌引起的感染和疾病的用途。
技术介绍
鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性、需氧、不发酵菌，在过去几十年被认为是一种新出现的病原体，其治疗选择非常有限。鲍氏不动杆菌被美国疾病控制和预防中心认为是严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌的种(Enterobacterspecies)和大肠埃希氏菌(E.coli))，其目前引起大多数医院感染并有效地“逃避”抗微生物剂的活性。鲍氏不动杆菌最经常在重症监护病房和外科病房中遇到，在那里，广本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180423 CN PCT/CN2018/0841311.式(I)化合物，



或其药学可接受的盐，
其中：
X1是CH或N；
X2是CH或N；
A选自



R1选自氢、卤素、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
R3是C1-6-氨基烷基；
R4是C1-6-氨基烷基或氨甲酰基-C1-6-烷基；
R5选自羧基、羧基-C1-6-烷基和羧基-C2-6-烯基；和
R6选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基磺酰基；
条件是，所述式(I)化合物不是4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸。


2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X1是CH。


3.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中A选自


4.根据权利要求1至3任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢或卤素。


5.根据权利要求1至3任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢或氯。


6.根据权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氢。


7.根据权利要求1至6任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R3是C4-氨基烷基。


8.根据权利要求1至6任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R3是4-氨基丁基。


9.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是C3-氨基烷基。


10.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是3-氨基丙基。


11.根据权利要求1至10任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R5是羧基或羧基-C1-6-烷基。


12.根据权利要求1至10任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R5是羧基或羧基甲基。


13.根据权利要求1至12任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R6是氢。


14.根据权利要求1至13任一项的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物具有血浆沉淀阈值浓度为>470μM。


15.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中
X1是CH；
X2是CH或N；
A选自
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是C4-氨基烷基；
R4是C3-氨基烷基；
R5是羧基或羧基-C1-6-烷基；和
R6是氢。


16.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中
X1是CH；
X2是CH或N；
A选自
R1是氢或氯；
R2是氢；
R3是4-氨基丁基；
R4是3-氨基丙基；
R5是羧基或羧基甲基；和
R6是氢。


17.根据权利要求1至16任一项的式(I)化合物，选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基-3-氧代-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
2-氯-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-甲基磺酰基-苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-3,3-二氟-丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
5-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·布莱谢尔，D·常，P·迪乔治，胡泰山，C·珍妮，P·马泰，P·施密茨，T·斯托尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH