用于治疗急性脑损伤的化合物制造技术

本发明专利技术涉及根据式I的化合物，其中当R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗急性脑损伤的化合物专利
本专利技术涉及适合用于治疗急性脑损伤的新化合物。本专利技术还涉及已知化合物如化合物A、B、C和D用于治疗急性脑损伤的用途。专利技术介绍由于血流减少的发作如中风、创伤或神经变性疾病对脑或脊髓(称为中枢神经系统，CNS)的损伤导致行为功能的丧失且恢复有限。功能的丧失通常以两种方式发生。第一种是，损伤在受损的中心造成完全损害，导致控制身体功能如运动、感觉、记忆或语言的神经回路的损害。第二种是，损伤引起邻近损伤部位的神经回路(称为梗死灶周围皮层)的部分损害，并使这些回路的功能丧失。中风从性质上可以是缺血性或出血性的，它是世界范围内的主要健康问题，经常导致长期失能。随着人口老龄化，中风患者的数量将增加，对社会造成了重大的社会和经济负担。迄今为止，唯一可用的医学疗法是施用组织纤溶酶原激活物(tPA)，即溶栓治疗，其必须在中风发作后4.5小时的时间窗内给予。因此，对于能够在脑缺血早期阻止神经元死亡的神经保护性化合物，存在巨大的未满足的需求。现有技术的现状药物中风治疗中的现有技术限于急性静脉内施用溶栓药物tPA。tPA通过溶解血凝块和开通脑血管起作用。tPA因为通过在急性损伤后恢复血流并防止脑中缺血性细胞死亡的扩大而起作用，因此是一种"神经保护性"疗法。tPA在功能恢复中产生适度的行为益处，但治疗窗非常窄。tPA必须在患者中风后4.5小时内递送，否则与tPA施用相关的风险将超出任何潜在益处。目前，这个时间窗阻碍了所有中风患者中约90％的患者施用tPA。此外，这种治疗仅在中风患者的亚群中有效。例如，tPA不是出血性中风后的适当治疗选择，因为药物"破裂凝块"的特性可加剧这种类型中风的出血。因此，非常需要扩展治疗的窄治疗窗并促进神经功能改善的化合物。专利技术描述对保护CNS免受由创伤和局部脑低灌注或全身性低灌注(例如中风、伴有心脏停搏的血液动力休克、心力衰竭或手术期间)的状况引起的神经变性或损伤的药剂的高度未满足的需要，已经促使研究人员寻找新的可成药的靶标。靶向N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和/或具有抗炎性质的化合物在临床前模型中已显示出有希望的结果，并已导致广泛的临床测试。遗憾的是，几乎所有这些化合物都没有通过临床试验，血凝块溶解剂仍然是唯一批准的药学治疗。各种tPA治疗的缺点包括相当有限的治疗窗(其为中风后4.5小时内)以及可能的出血性畸形。由于缺血性中风的发生和医疗关注之间通常存在延迟，这种类型的治疗通常受到禁忌。因此，需要其他化合物以便在缺血性中风后在临床相关的时间框内停止和预防神经元死亡。GHB(γ-羟基丁酸)是天然存在的GABA(γ-氨基丁酸)代谢物和神经调节物，其以微摩尔浓度存在于哺乳动物的脑中。GHB(羟丁酸钠)既在临床上用作嗜睡症的处方药，又用作娱乐性药物(例如迷幻药(Fantasy))。GHB显示出与GABAB受体的低亲和力(毫摩尔)结合和与神经元中特异性蛋白的高亲和力(纳摩尔至微摩尔)结合。由GABAB受体介导的，GHB的一种公认的药理学作用是降低体温(Kaupmann等，2003)。相比之下，与高亲和力结合位点相关的神经生理和药理作用仍然未知，原因是尚未弄懂该结合位点的精确分子身份。本专利技术提供了具有以下通式(式I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，当R5为H且R1和R2形成环体系时，则所述化合物选自下列式II或式IV的化合物其中n是0或1；X选自O或NH；Y是NH、O、S、CH2；R3选自H；直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基、己基、支链己基；-苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如其中R9和R10彼此独立地选自直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基或己基；尤其是，R10选自H、-Me、-Et、-iPr；R4选自H；-C(＝O)-C1-C6-烷基，其中烷基是直链或支链的，包括–C(＝O)-Me、–C(＝O)-Et、–C(＝O)-Pr、–C(＝O)-iPr、–C(＝O)-Bu、–C(＝O)-tBu；–C(＝O)-苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如其中R11和R12彼此独立地选自直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基或己基；尤其是，R12选自H、-Me、-Et、-iPr、-iBu；R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、芳基、直链或支链C1-8烷基、-CH2(CH2)p-芳基、-CH＝CH-芳基、NH2、NO2、OH、SH、直链或支链-O-C1-8烷基、直链或支链-S-C1-8烷基、直链或支链-NH-C1-8烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基，其中芳基包括具有一个或多个选自O、N或S的杂原子的芳基，并且其中p为0或1；C1-8烷基包括Me、Et、Pr、Bu、戊基、己基、庚基、辛基–烷基为直链或支链的；或者，当R2为H且R1和R5形成环体系时，则所述化合物具有式III其中n是0或1；X为O或NH；m是0或1；R3选自H；直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基、己基、支链己基；苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如其中R9和R10彼此独立地选自直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基或己基；尤其是，R10选自H、-Me、-Et、-iPr；R4选自H；-C(＝O)-C1-C6-烷基，其中烷基是直链或支链的，包括–C(＝O)-Me、–C(＝O)-Et、–C(＝O)-Pr、–C(＝O)-iPr、–C(＝O)-Bu、–C(＝O)-tBu；–C(＝O)-苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如其中R11和R12彼此独立地选自直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基或己基；尤其是，R12选自H、-Me、-Et、-iPr；R13和R14彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、芳基、直链或支链C1-8烷基、-CH2(CH2)p-芳基、-CH＝CH-芳基、NH2、NO2、OH、SH、直链或支链-O-C1-8烷基、直链或支链-S-C1-8烷基、直链或支链-NH-C1-8烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基，其中芳基包括具有一个或多个选自O、N或S的杂原子的芳基，并且其中p为0或1；C1-8烷基包括直链或支链的Me、Et、Pr、Bu、戊基、己基、庚基、辛基–烷基是直链或支链的；条件是所述化合物不是下列之一：其中R’是COOH，R”是H，R”’是OCH3，或其中R’是COOH，R”是CH3，R”’是OH。在本专利技术范围内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 DK PA2018700671.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：



其中当R5为H，且R1和R2形成环体系时，则所述化合物选自以下式II或式IV的化合物：



其中
n是0或1；
X选自O或NH；
Y是NH、O、S、CH2；
R3选自H；直链或支链C1-C6，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-tBu、-iBu、戊基、新戊基、己基；-苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如



其中R9和R10彼此独立地选自直链或支链C1-C6，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基、己基；尤其是，R10选自H、-Me、-Et、-iPr；
R4选自H；-C(＝O)-C1-C6-烷基，包括–C(＝O)-Me、–C(＝O)-Et、–C(＝O)-Pr、–C(＝O)-iPr、–C(＝O)-Bu、–C(＝O)-tBu；–C(＝O)-苄基；聚乙二醇基(PEG)，或基团如



其中R11和R12彼此独立地选自直链或支链C1-C6，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基、己基；尤其是，R12选自H、-Me、-Et、-iPr；
R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、芳基、直链或支链C1-8烷基、-CH2(CH2)p-芳基、-CH＝CH-芳基、NH2、NO2、OH、SH、直链或支链-O-C1-8烷基、直链或支链-S-C1-8烷基、直链或支链-NH-C1-8烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基，其中芳基包括具有一个或多个选自O、N或S的杂原子的芳基，并且其中p为0或1；
或者当R2为H，并且R1和R5形成环体系时，则所述化合物具有式III：



其中
n是0或1；
X为O或NH；
m是0或1；
R3选自H；直链或支链C1-C6-烷基，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-tBu、-iBu、戊基、异戊基、己基；-苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如



其中R9和R10彼此独立地选自直链或支链C1-C6，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基、己基；尤其是，R10选自H、-Me、-Et、-iPr；
R4选自H；–C(＝O)-C1-C6-烷基，包括–C(＝O)-Me、–C(＝O)-Et、–C(＝O)-Pr、–C(＝O)-iPr、–C(＝O)-Bu、–C(＝O)-tBu；–C(＝O)-苄基；聚乙二醇基(PEG)；或基团如



其中R11和R12彼此独立地选自直链或支链C1-C6，包括-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-iBu、-tBu、戊基、新戊基、己基；R12选自H、-Me、-Et、-iPr；
R13和R14彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、芳基、直链或支链C1-8烷基、-CH2(CH2)p-芳基、-CH＝CH-芳基、NH2、NO2、OH、SH、直链或支链-O-C1-8烷基、直链或支链-S-C1-8烷基、直链或支链-NH-C1-8烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基，其中芳基包括具有一个或多个选自O、N或S的杂原子的芳基，并且其中p为0或1；
条件是该化合物不是下列之一：






其中R’是COOH，R”是H且R”’是OCH3，或
其中R’是COOH，R”是CH3，R”’是OH。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III。


3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II。


4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV。


5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II或式III，并且其中n是0。


6.根据权利要求1的化合物，其具有式IV，并且其中n是1。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3和R4中的一个为H。


8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3和R4均为H。


9.根据权利要求1、2、5、7-8中任一项所述的化合物，其具有式III，其中R13和R14中的一个是H，另一个在1位或2位。


10.根据权利要求1、2、5、7-9中任一项所述的化合物，其具有式III，其中R13和R14中的一个是H，另一个选自H、F、Cl、Br、I、芳基、直链或支链C1-8烷基、-CH2(CH2)p-芳基或-CH＝CH-芳基。


11.根据权利要求1、2、5、7-10中任一项所述的化合物，其具有式III，其中R13和R14中的一个是H，另一个选自H、F、Cl、Br、I、Ph或-CH＝CH-芳基。


12.根据权利要求1、2、5、7-11中任一项所述的化合物，其具有式III，其中R13和R14中的一个是H，另一个选自H、F、Cl、Br、I、Ph或-CH＝CH-苯基。


13.根据权利要求1-7、9-12中任一项所述的化合物，其中R3选自



或者R4选自





14.根据权利要求1-7、9-13中任一项所述的化合物，其中R3为





15.根据权利要求1、3、5、7、13-14中任一项所述的化合物，其具有式II，其中R4为H且R3为





16.根据权利要求1、2、3、7中任一项所述的化合物，其具有式III，其中n＝0，R3为H，X为O，R4为H，R13选自H、卤素、苯基、甲基，且R13在1位或2位，R14为H。


17.根据权利要求1、2、3、7中任一项所述的化合物，其具有式III，其中n＝0，R3选自H、-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Bu、-tBu和Ph；X是O，R4是H，R13选自H、卤素、苯基、甲基，且R13在1位或2位，R14是H。


18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是O。


19.根据权利要求1、3、5、7-8、13-15中任一项所述的化合物，其具有式II，其中X是NH。


20.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构之一：











21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·克莱因，A·N·克拉克森，J·M·霍尔顿，U·勒斯，R·P·克劳森，B·弗吕隆德，P·韦伦多夫，
申请(专利权)人：哥本哈根大学，奥塔哥创新有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK