蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及蓓萨罗丁(4‑[1‑(5,6,7,8‑四氢‑3,5,5,8,8‑五甲基‑2‑萘基)乙烯基]苯甲酸)或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示。本发明专利技术采用大鼠肺动脉平滑肌细胞对蓓萨罗丁抑制平滑肌细胞增殖和迁移作用进行了考察，结果显示，蓓萨罗丁可显著抑制PASMCs增殖和迁移。本发明专利技术采用野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型，对蓓萨罗丁抗肺动脉高压血管重构进行了考察，结果显示，通过口服给药蓓萨罗丁可显著抑制大鼠肺动脉压与右心室收缩压升高，可显著降低大鼠血浆中NT‑proBNP水平，可显著抑制肺动脉内膜中膜增厚，降低肺小动脉管腔狭窄水平，为肺动脉高压及肺血管重构预防与治疗提供了一种安全、有效、经济的解决办法。

【技术实现步骤摘要】
蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用
本专利技术涉及医药
，尤其涉及蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用。
技术介绍
肺动脉高压(Pulmonaryarteryhypertension，PAH)被称为“心肺血管系统的癌症”，是一种难诊断、难治疗的罕见病。我国PAH患者保守估计约500万-800万，发病平均年龄仅36岁，中位生存期只有2.8年，且带病生存期间，生存质量极差。虽然近年来不断有新药问世，但是PAH患者的5年生存率依然只有57％，如何进一步延长患者寿命、改善患者生存质量，是一个巨大的挑战。目前针对肺动脉高压的发病原因仍没有明确的结论，肺部小动脉原发性增生病变导致血管闭塞可能是其发病的主要原因。肺血管重构是肺动脉平滑肌细胞(Pulmonaryarterysmoothmusclecells，PASMCs)为适应内环境变化而发生的细胞表型转化，主要表现为平滑肌细胞收缩功能障碍、表型相关蛋白丢失，细胞跨过受损的内皮细胞屏障，向内膜下迁移和增殖，呈现出“癌症或肿瘤式生长”，引起血管内膜中膜增厚、新生内膜形成和血管管腔渐进性阻塞，血管阻力升高和血流动力学改变，最终引发右心乃至全心衰竭。由于PAH病程复杂、早诊率低，多数患者确诊为PAH时已经出现严重、且不可逆转的肺血管重构。因此，开发有效抑制肺血管重构的肺动脉高压治疗药物是一项十分重要和迫切的工作。基于此，改善血管重构的药物通过调节内皮素表达、细胞增殖、血管张力和血栓凝结参与了肺动脉血管重构，发挥了抗增殖、抗炎、抗氧化的药理学作用和抑制PAH的药效。蓓萨罗丁(Bexarotene)，化学名为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，分子式为C24H28O2。纯品为无毒无味，无刺激性、无过敏性的白色固体，易潮解，需避光保存。蓓萨罗丁是一种抗肿瘤药，分别于1999年和2001年被FDA和EMA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。它是视黄醇X受体(RXR)的激动剂，通过与RXRα结合调控下游基因转录，诱导细胞分化和细胞凋亡，产生生物学效应。其化学结构式如式I所示：目前针对蓓萨罗丁的研究主要集中在神经保护与代谢调节方面。通过查阅文献，发现至今没有文献报道这一化合物在肺动脉高压治疗方面的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：提供蓓萨罗丁(4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸)或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示。优选地，所述肺动脉高压为低氧环境、慢性血栓栓塞、药物诱导以及先天性心脏病继发引起的肺动脉高压。优选地，所述抗肺动脉高压药物还包括药学上可接受的载体或/和辅料。所述抗肺动脉高压药物可根据本领域公知的方法制备。可通过所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂或/和辅料组合，制成人或动物使用的任何剂型。所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在所述抗肺动脉高压药物中的含量通常为0.1-99％。所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐或所述抗肺动脉高压药物可以单位剂量形式给药，给药途径包括但不限于胃肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。所述抗肺动脉高压药物可选自如下剂型：给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。所述抗肺动脉高压药物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将所述抗肺动脉高压药物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分，即所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分，即所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备所述抗肺动脉高压药物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备所述抗肺动脉高压药物的胶囊剂。为将所述抗肺动脉高压药物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、酷酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，所述抗肺动脉高压药物可用任何公知的给药方法给药。所述抗肺动脉高压药物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐的每天合适剂量范围为0.001-400mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐或所述抗肺动脉高压药物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐还可与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示：





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺动脉高压为低氧环境、慢性血栓栓塞、药物诱导以及先天性心脏病继发引起的肺动脉高压。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肺动脉高压药物还包括药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙韬，孙崇岳，
申请(专利权)人：上海宛文创业孵化器管理合伙企业有限合伙，
类型：发明
国别省市：上海;31