一种法匹拉韦及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种法匹拉韦及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。本发明专利技术提供了法匹拉韦中间体3‑羟基钠吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是氨基丙二酰胺和氯化锂在NaOH溶液和乙二醛存在的条件下发生反应制得；本发明专利技术还提供了6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是3‑羟基钠吡嗪‑2‑甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液在微通道反应器中制得；本发明专利技术还提供了3，6‑二氟吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺和氟化氢钾在PEG‑400和DMF存在的条件下发生反应制得；最后本发明专利技术还提供了通过以上中间体制备法匹拉韦的全合成方法。以上反应避免了采用危险性高的重氮化反应，其安全性高、原料价格低廉、步骤短、成本低、后处理简单，适合工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦及其中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，更具体地涉及一种法匹拉韦及其中间体的制备方法。
技术介绍
法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式为：C5H4N3O2F，分子量为：157.1，其结构如下：法匹拉韦(favipiravir)作为一种新型广谱抗RNA病毒药物，2014年3月在日本批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明法匹拉韦对新型冠状病毒有一定的抑制作用。现有技术中法匹拉韦的合成工艺主要有以下几种：专利WO00/10569记载了用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化醇解、钯催化下氨基取代及酰胺化反应制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再经重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化钠作用下去甲基化制得法匹拉韦，总收率仅0.44％。其中重氮化反应是火灾和爆炸危险性较大的一类反应，另外氨基取代所用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备如式II所示的法匹拉韦中间体的方法，包括氨基丙二酰胺、氯化锂、NaOH溶液和乙二醛在一定温度条件下反应生成式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺/n

【技术特征摘要】
1.一种制备如式II所示的法匹拉韦中间体的方法，包括氨基丙二酰胺、氯化锂、NaOH溶液和乙二醛在一定温度条件下反应生成式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化锂与式I化合物氨基丙二酰胺的摩尔比为0.01：1，所述乙二醛与式I化合物氨基丙二酰胺的摩尔比为1.1:1～1.5:1，所述反应温度20℃～40℃。


3.一种制备如式III所示的法匹拉韦中间体的方法，包括将式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液同步泵入微通道反应器中，在一定温度条件下发生反应生成式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺





4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述液溴与式II化合物3-羟基钠吡嗪-2-甲酰胺的摩尔比为1:1。


5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的内部微通道当量直径为0.2～1mm。


6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应温度30℃～40℃，所示反应时间0.5min～3min。


7.一种制备如式IV所示的法匹拉韦中间体的方法，包括将式III化合物6-溴-3-羟基吡嗪-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈毅征，陈仔玲，彭南敏，唐铠雄，余健，彭媛媛，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43