一种复方丹参滴丸多组分在大鼠体内群体药代动力学模型的构建方法技术

本发明专利技术涉及一种复方丹参滴丸多组分在大鼠体内群体药代动力学模型的构建方法，所述方法包括以下步骤：1)拟定采样点时间：在全息采样的基础上，采样点随机分组，每组采样点3‑4个；2)确定拟考察协变量(协变量即影响因素)：将大鼠生理、病理信息作为拟考察的协变量，考察这些因素对药物代谢的影响；3)纳入一定数目的受试样本：针对协变量纳入受试样本，确认纳入样本对协变量均匀分布，且测试范围较宽，满足后期预测范围；4)给药、样本采集与信息收集、样本测定：确定复方丹参滴丸水溶液给药方案，在预定采样时间范围采集血样，记录相应采集时间，针对预定的协变量记录个体相关信息，应用检测方法完成样本测定工作；5)模型的构建。

【技术实现步骤摘要】
一种复方丹参滴丸多组分在大鼠体内群体药代动力学模型的构建方法
本专利技术属于药代动力学领域，具体涉及一种复方丹参滴丸多组分在大鼠体内群体药代动力学模型的构建方法。
技术介绍
复方丹参滴丸是一种活血化瘀，理气止痛。用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛，由丹参、三七、冰片制备而成，其制备方法可以参考药典方法。复方丹参滴丸的药代动力学研究报道主要集中在对丹参素、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1等有效组分在人或动物体内药代动力学参数的测定，通过建立不同的测定方法和药代动力学模型，测定相关药代动力学参数，进而研究其在体内的代谢情况。而研究的重点主要集中在测定方法的构建和优化，从而提高其分离检测的灵敏度，从多角度研究其体内代谢情况。例如：洪馨等(复方丹参滴丸中丹参素的药物动力学研究.中药新药与临床药理,2000,11(5),286-288)以对羟基苯甲酸为内标，用HPLC-UV法测定大鼠血清中丹参素的浓度，结果表明，大鼠灌服复方丹参滴丸后丹参素在大鼠体内的药物动力学过程可用开放的二室模型来描述，丹参素在胃肠道能迅速吸收(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大鼠体内群体药代动力学模型构建方法，所述方法包括以下步骤：/n1)拟定采样点时间：在全息采样的基础上，采样点随机分组，每组采样点3-4个；/n2)确定拟考察协变量：将大鼠生理、病理信息作为拟考察的协变量，考察这些因素对药物代谢的影响；/n3)纳入一定数目的受试样本：针对协变量纳入受试样本，确认纳入样本对协变量均匀分布，且测试范围较宽，满足后期预测范围；/n4)给药、样本采集与信息收集、样本测定：确定复方丹参滴丸水溶液给药方案，在预定采样时间范围采集血样，记录相应采集时间，针对预定的协变量记录个体相关信息，应用检测方法完成样本测定工作；/n5)模型的构建：/na数据检查，明确采集时间与血...

【技术特征摘要】
1.一种大鼠体内群体药代动力学模型构建方法，所述方法包括以下步骤：
1)拟定采样点时间：在全息采样的基础上，采样点随机分组，每组采样点3-4个；
2)确定拟考察协变量：将大鼠生理、病理信息作为拟考察的协变量，考察这些因素对药物代谢的影响；
3)纳入一定数目的受试样本：针对协变量纳入受试样本，确认纳入样本对协变量均匀分布，且测试范围较宽，满足后期预测范围；
4)给药、样本采集与信息收集、样本测定：确定复方丹参滴丸水溶液给药方案，在预定采样时间范围采集血样，记录相应采集时间，针对预定的协变量记录个体相关信息，应用检测方法完成样本测定工作；
5)模型的构建：
a数据检查，明确采集时间与血药浓度的基本特征；
b协变量分析：用SPSS做矩阵图并计算各因素之间的相关系数，对拟考察协变量做频率分布和相关性考察；
c结构模型选择：分别采用不同房室血管外给药模型进行拟合，采用拓展最小二乘法(FOCE-ELS)进行计算，比较模型的目标函数值，确定结构模型；
d统计学模型选择：选择合适的个体间/个体内随机变异模型；
e固定效应筛选及最终模型；
f模型内部验证：Bootstrap法和VPC验证法对最终模型进行内部验证。


2.根据权利要求1所述的药代动力学模型构建方法，其中：1)拟定采样点时间：将采样点分成4组。


3.根据权利要求1所述的药代动力学模型构建方法，其中：3)纳入6-21周周龄的大鼠，雌雄各半，其中同一周龄、同一性别的大鼠随机分布至4个采样组。


4.根据权利要求1所述的药代动力学模型构建方法，其中：4)绘制复方丹参滴丸有效成分即丹参素、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1的采集时间与血药浓度关系散点图。


5.根据权利要求1所述的药代动力学模型构建方法，其中：5)丹参素和人参皂苷Rb1的个体内随机变异模型选择比例模型，以CObs＝C*(1+CEps)表示，其中CObs表示观测值，C表示拟合值，CEps表示均数为0，方差为σ2的随机误差。


6.根据权利要求1所述的药代动力学模型构建方法，其中：5)人参皂苷Rg1由于体内暴露较低，个体内随机变异选择加合模型，以CObs＝C+CEps表示，其中CObs表示观测值，C表示拟合值，CEps表示均数为0，方差为σ2的随机误差。


7.根据权利要求1所述的药代动力学模型构建方法，包括以下步骤：
1)拟定采样点时间：根据人参皂苷Rb1半衰期时间，设计采样点，将采样点分成4组，(A组：5min，1.5h，6h)(B组：15min，2h，8h，24h)(C组：30min，3h，10h，48h)(D组：1h，4h，12h，72h)；
2)确定拟考察协变量：将大鼠生理、病理信息作为拟考察的协变量，考察这些因素对药物代谢的影响，最后确定将大鼠性别、周龄、体重作为拟考察的协变量；
3)纳入一定数目的受试样本：纳入6-21周周龄的大鼠，雌雄各半，其中同一周龄、同一性别的大鼠随机分布至4个采样组，满足三种成分在每个受试个体中都有2-3个有效数据；
4)给药、样本采集与信息收集、样本测定：配制复方丹参滴丸水溶液0.3g/mL，大鼠称重后按照1.5g/kg剂量单次灌胃给药，在预定采样时间范围采集血样，记录相应采样时间，记录个体相关信息，即大鼠性别、周龄、体重，并完成样本测定...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鹤，褚扬，柳祖辉，马晓慧，周水平，
申请(专利权)人：天士力医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12