一种药物组合及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合及其应用，特别涉及一种含有重组溶瘤痘苗病毒的药物制剂和含有替莫唑胺的药物制剂的组合及其应用；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒为

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合及其应用


[0001]本专利技术涉及一种药物组合，特别涉及一种含有重组溶瘤痘苗病毒的药物制剂和含有替莫唑胺的药物制剂的组合及其应用；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒为
TK
‑
RR
‑
双敲除的，并且插入外源基因
AF312392
的溶瘤痘苗病毒
。

技术介绍

[0002]现代研究发现，天然病毒株感染人体后能溶解破坏肿瘤细胞，引起肿瘤的消退
。
科学家将这类病毒称为溶瘤病毒
。
这些天然病毒株经过基因改造优化后，具有肿瘤选择性杀伤的特异性，这些可以被应用于抗肿瘤的病毒包括麻疹病毒
、
脊髓灰质炎病毒
、
痘苗病毒
、
腺病毒
、
单纯胞疹病毒
、
牛痘病毒等等
。
[0003]溶瘤病毒发挥对肿瘤细胞的杀伤作用主要通过以下途径：
[0004](1)
直接裂解肿瘤细胞；
[0005](2)
病毒感染的肿瘤细胞表达相关信号并释放大量细胞因子造成免疫细胞对肿瘤细胞浸润；
[0006](3)
裂解的肿瘤细胞释放特异性抗原和免疫相关因子，诱发机体产生抗肿瘤免疫反应；
[0007](4)
溶瘤病毒可以作为载体携带肿瘤抑制基因
、
促凋亡基因
、
抗血管生成基因
、
自杀基因和免疫调节基因，调控肿瘤免疫耐受微环境
。<br/>[0008]经过基因工程技术处理过的溶瘤病毒已经失去了病源性，但是仍保留感染性，可以只针对肿瘤细胞进行感染，裂解癌细胞，因此在人体内是安全的，有强大的杀瘤效果，既可以应用于全身也可以用于局灶治疗
。
[0009]本申请的重组溶瘤痘苗病毒是以野生型哥本哈根株痘苗病毒为基础，通过敲除其部分胸苷激酶
(Thymidine Kinase,TK)
基因
(J2R)
和部分核糖核苷酸还原酶
(Ribonucleotide Reductase,RR)
基因
(I4L)
，既保留了痘苗病毒在肿瘤细胞中的复制能力，又明显降低了其在正常细胞上的复制能力，同时，插入的外源基因
(AF312392)
是一种自杀基因，增加了其肿瘤杀伤效果
。
有关本申请的重组溶瘤痘苗病毒的结构和制备方法等见中国专利：
CN102703389。
本申请的重组溶瘤痘苗病毒优选使用
Hela
悬浮细胞作为生产用细胞基质，采用无血清的培养基进行细胞培养和病毒扩增
。
在扩增后通过过滤
、
超滤和层析等步骤纯化而得到的
。
[0010]本申请的重组溶瘤痘苗病毒可以被制备成注射剂形式，也可以根据使用方式的不同，改变其剂型，如局部给药或灌注给药
。
[0011]替莫唑胺
(TMZ)
为一种已经上市的抗肿瘤剂，其结构式如下：
[0012][0013]现有替莫唑胺有口服和注射制剂形式，如胶囊剂和注射剂，主要用于治疗胶质母细胞瘤
(GBM)
或间变性星形细胞瘤
(AA)。
目前，替莫唑胺胶囊的服用方法为：每一疗程
28
天，最初剂量为按体表面积口服一次
150mg/
㎡
，一日1次，在
28
天为一治疗周期内连续服用5天
。
如果治疗周期内，第
22
天与第
29
天
(
下一周期的第一天
)
测得的绝对中性粒细胞数
(ANC)≥1.5
×
109/L
，血小板数为
≥100
×
109/L
时，下一周期剂量为按体表面积口服一次
200mg/
㎡
，一日1次，在
28
天的治疗周期内连续服用5天
。
在治疗期间，第
22
天
(
首次给药后的
21
天
)
或其后
48
小时内检测病人的全血数，之后每星期测定一次，直到测得的绝对中性粒细胞数
(ANC)≥1.5
×
109/L
，血小板数
≥100
×
109/L
时，再进行下一周期的治疗
。
除出现毒性外，以后治疗的剂量维持在每日治疗期间
200mg/
㎡
。
如血常规检查不满足以上标准或出现符合
CTCAE 5.0
标准的非血液学毒性
(
脱发
、
恶心和呕吐除外
)
，需暂停
TMZ
给药至毒性恢复
。
如出现血液学毒性如绝对中性粒细胞数
(ANC)≤1.5
×
109/L
或血小板数
≤50
×
109/L
，需按照提莫唑胺说明书要求进行减量至
100mg/
㎡
或更低，如果降低剂量给药后仍出现同样的血液学毒性或符合
CTCAE 5.0
标准的非血液学毒性
(
脱发
、
恶心和呕吐除外
)
应终止治疗
。
[0014]联合用药是治疗肿瘤的一种常用方式，但不同药物联合的效果差异较大，找到具有协同增效作用的联合用药方式需要大量的试验研究
。

技术实现思路

[0015]本专利技术在试验的基础上，专利技术一种药物组合，所述药物为重组溶瘤痘苗病毒和替莫唑胺
。
其中，本专利技术所述的重组溶瘤痘苗病毒为
TK
‑
RR
‑
双敲除的，并且插入外源基因
AF312392
的溶瘤痘苗病毒
(
以下简称为本申请的重组溶瘤痘苗病毒
)。
[0016]本专利技术所述的药物组合，包括含有本申请的重组溶瘤痘苗病毒的药物制剂和含有替莫唑胺的药物制剂的组合或联合其他治疗如放疗等组合应用
。
[0017]本专利技术所述的药物组合，包括将两种药物包装在一起，作为组合包装，所述组合包装中含有本申请的溶瘤痘苗病毒的注射剂
。
所述组合包装中含有替莫唑胺的药物制剂选自任何一种可服用的药物剂型
。
如选自：注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，滴丸剂，膜剂，粉剂，膏剂
。
优选：注射剂，片剂，胶囊剂
。
[0018]本专利技术所述的药物组合，其中，所述组合中，包括1‑5次临床用量的本申请的重组溶瘤痘苗病毒药物制剂和1‑5次临床用量的替莫唑胺药物制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种药物组合，所述药物为重组溶瘤痘苗病毒和替莫唑胺；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒为
TK
‑
RR
‑
双敲除的，并且插入外源基因
AF312392
的溶瘤痘苗病毒
。2.
根据权利要求1所述的药物组合，包括含有重组溶瘤痘苗病毒的药物制剂和含有替莫唑胺的药物制剂的组合；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒为
TK
‑
RR
‑
双敲除的，并且插入外源基因
AF312392
的溶瘤痘苗病毒
。3.
根据权利要求1所述的药物组合，包括含有重组溶瘤痘苗病毒的药物制剂和含有替莫唑胺的药物制剂的联合应用，或者与放疗，化疗药物在抗肿瘤治疗中的联合应用；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒为
TK
‑
RR
‑
双敲除的，并且插入外源基因
AF312392
的溶瘤痘苗病毒
。4.
根据权利要求2或3所述的药物组合，其中，所述组合包装中含有重组溶瘤痘苗病毒的药物制剂为重组溶瘤痘苗病毒注射液；其中，所述组合包装中含有替莫唑胺的药物制剂选自任何一种可服用的药物剂型；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒注射液为
TK
‑
RR
‑
双敲除的，并且插入外源基因
AF312392
的溶瘤痘苗病毒
。5.
根据权利要求4所述的药物组合，所述组合包装中含有替莫唑胺的药物制剂选自：注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，滴丸剂，膜剂，粉剂，膏剂
。6.
根据权利要求5所述的药物组合，所述组合包装中含有替莫唑胺的药物制剂选自：注射剂，片剂，胶囊剂
。7.
根据权利要求2所述的药物组合，其中，所述组合包装中，包括1‑5次临床用量的重组溶瘤痘苗病毒药物制剂和1‑5次临床用量的替莫唑胺药物制剂；其中，所述重组溶瘤痘苗病毒为
TK
‑
RR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄琪静，郑学敏，王德慧，韩进，吕明启，李剑，朱孔黎，徐容，王根辈，赵先锋，徐立华，
申请(专利权)人：天士力医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：