一种芪参益气滴丸组分群体药代动力学模型的建立方法技术

本发明专利技术提供了一种芪参益气滴丸组分在大鼠体内药代动力学参数模型的建立方法，包括如下步骤：

【技术实现步骤摘要】
一种芪参益气滴丸组分群体药代动力学模型的建立方法


[0001]本申请属于药代动力学领域，具体涉及一种芪参益气滴丸组分在大鼠体内药代动力学参数模型的构建方法
。

技术介绍

[0002]芪参益气滴丸
(Qishen Yiqi Dripping Pills
，
QSYQ)
是中国国家药品监督管理局于
2003
年批准的治疗心脏功能障碍的复方中药，是天士力医药公司心血管产品线的重要产品，由黄芪
、
丹参
、
三七和降香4味中药材制成，临床上用于治疗心肌损伤
、
心功能减退，并对心肌梗死后等心血管疾病的现代中药，黄芪补元气，使气旺以促血行，祛疲而不伤正，气旺以促津行，具有帅诸药之力；丹参及三七活血祛疲，通络止痛，共为臣药；降香气香辛散，温通行滞，四味药合用具有益气活血
、
通络止痛之功效
。
[0003]中药药代动力学是借助于动力学原理
,
研究中草药活性成分
、
组分
、
中药单方和复方体内吸收
、
分布
、
代谢和排泄
(ADME)
的动态变化规律及其体内时量
‑
时效关系
,
并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科
。
开展中药药代动力学研究能为阐明中药复方组方原理及作用机制提供基础和依据
。
研究中药药效成分及其代谢产物的体内经时变化过程
,
有助于揭示其药效强度或毒性反应随时间的变化关系药代动力学参数可为毒代动力学试验设计和毒理效应分析提供依据通过对体液和不同组织器官药物浓度的测定
,
可揭示中药药效成分在体内的分布及可能的药效或毒性作用靶器官最终
,
只有弄清了中药药效成分在体内的药代动力学行为
,
才能为安全
、
有效
、
合理的临床用药方案制定提供科学依据
。
[0004]近年来，定量药理模型在药物适用人群及剂量优化中发挥的作用受到了普遍肯定
。
为提高开发效率
、
优化合理用药，定量药理模型正逐步被引入中药研究中
。
定量药理模型种类涵盖较广，其中有3种模型主要用于临床适用人群及剂量优化的探索：
①
群体药代动力学
(PPK)
模型，用于阐释药物适用人群的特征；
②
药代动力学
‑
药效动力学
(PK
‑
PD)
模型，用于揭示剂量
、
时间与药效三者之间的内在联系；
③
PPK
‑
PD
模型，综合了
PPK
模型的群体特征及
PK
‑
PD
模型的药效特征
。
其中群体药代动力学
(PPK)
即药代动力学群体分析法是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性
(
确定性变异和随机性变异
)
，研究药物体内过程的群体规律
、
药动学参数的统计分布及其影响因素
。
群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药
。
[0005]但是目前
PPK
模型在西药联合用药领域应用较多，
PPK
模型在中药领域中的研究仍处于初步探索阶段，专利和期刊文献报道较少，例如金添倩等
(UFLC
‑
MS/MSdetermination and population pharmacokinetic study oftanshinol
，
ginsenoside Rb1 and Rg1 in rat plasma after oral administration of compound Danshen drippingpills
，
Eur J Drug Metab Pharmacokinet
，
2020
，
45(4)
，
523
‑
533)
报道对复方丹参滴丸中3种主要药效成
分丹参素
、
人参皂苷
Rb1
和
Rg1
分别进行了大鼠
PPK
的建模研究，结果发现丹参素吸收速率随周龄升高，分布容积随体质量增加，清除率与性别和体质量均有关系，雄性大于雌性，而且随体质量增加，清除率增加；人参皂苷
Rb1
分布容积和清除率随体质量增加而增加，人参皂苷
Rg1
的清除率与体质量呈正相关
。
[0006]由于中药本身物质成分复杂，
PK
标志物的选择与确定始终是本领域中的一大难点，而单一组分的
PK
用于解释中药的
PK
并不认可，而多
PK
标志物则在维度上增加了中药模型的研究难度，可见群体药代动力学
(PPK)
模型的建立在中药领域仍然存在一定的问题和困难
。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术目的是提供一种芪参益气滴丸组分群体药代动力学模型的建立方法，所述方法，包括如下步骤：
[0008]1)、
给药方案与血样采集：采用
LC
‑
MS/MS
正负谱联测方法建立大鼠血浆中丹参素
、
芒柄花素和人参皂苷
Rb1
的联测方法，按照正常
、
餐后
、
肾损伤
、
肝损伤分为4组，灌胃给药芪参益气滴丸后密集采样，测定血药浓度，所测定血药浓度数据纳入试验集；
[0009]2)、
选择房室模型和残差模型：采用线性消除的一房室血管外给药模型和二房室血管外给药模型进行拟合，采用一阶条件估算的扩展最小二乘法
FOCE
‑
ELS
法进行计算，使用
AIC
值判断，一般选择拟合模型的目标函数值
AIC
值较小作为基础模型，其中筛选所述的基础模型包括一房室模型
+
加合型
、
一房室模型
+
比例型
、
一房室模型
+
结合型
、
二房室模型
+
加合型
、
二房室模型
+本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种芪参益气滴丸组分群体药代动力学模型的建立方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)、
给药方案与血样采集：采用
LC
‑
MS/MS
正负谱联测方法建立大鼠血浆中丹参素
、
芒柄花素和人参皂苷
Rb1
的联测方法，按照正常
、
餐后
、
肾损伤
、
肝损伤分为4组，灌胃给药芪参益气滴丸后密集采样，测定血药浓度，所测定血药浓度数据纳入试验集；
2)、
选择房室模型和残差模型：采用线性消除的一房室血管外给药模型和二房室血管外给药模型进行拟合，采用一阶条件估算的扩展最小二乘法
FOCE
‑
ELS
法进行计算，使用
AIC
值判断，一般选择拟合模型的目标函数值
AIC
值较小作为基础模型，其中筛选所述的基础模型包括一房室模型
+
加合型
、
一房室模型
+
比例型
、
一房室模型
+
结合型
、
二房室模型
+
加合型
、
二房室模型
+
比例型和二房室模型
+
结合型；
3)、
选择固定效应模型：分别考察性别
、
谷丙转氨酶
、
谷草转氨酶
、
尿素氮
、
血肌酐和是否餐后服药六个个体变量对芪参益气滴丸体内代谢的影响差异，用
SPSS
做矩阵图并计算各因素之间的相关系数，确定将性别
、
谷丙转氨酶
、
谷草转氨酶
、
血肌酐以及是否餐后服药五个个体变量纳入模型中；
4)、
最终模型筛选：丹参素最终
PPK
模型公式为：吸收速率
Ka
＝
121.4600
×
AST^(
‑
0.7967)
×
exp(nKa)
，分布容积
V
＝
0.0212
×
exp(
‑
0.6316
×
(sex
＝＝
female))
×
ALT^(
‑
0.3602)
×
exp(nV)
，清除率
Cl
＝
0.0012
×
exp(
‑
0.5431
×
(sex
＝＝
female))
×
exp(
‑
0.0681
×
(Group
＝＝
liver))
×
exp(
‑
0.7559
×
(Group
＝＝
renal))
×
exp(0.4259
×
(Group
＝＝
food))
×
exp(nCl)
；芒柄花素最终
PPK
模型公式为：吸收速率
Ka
＝
1.4958
×
exp(
‑
0.6964
×
(Group
＝＝
liver))
×
exp(
‑
1.2216
×
(Group
＝＝
renal))
×
exp(
‑
0.9683
×
(Group
＝＝
food)
×
exp(nKa)
，分布容积
V
＝
0.0381
×
exp(nV)
，清除率
Cl
＝
0.8146
×
exp(
‑
1.3405
×
(sex
＝＝
female))
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鹤，褚扬，马晓慧，王相阳，乔淼，孔婧，荆梦瑶，金添倩，
申请(专利权)人：天士力医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：