【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用芴衍生物制造扩增的造血干细胞的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年10月27日提交的美国临时专利申请号62/578,297；和2017年11月8日提交的美国临时专利申请号62/583,328的优先权，将各自的全部内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术尤其涉及用于维持和/或增强在培养物中的造血干细胞和/或祖细胞的扩增的方法和系统、用于培养造血干细胞和祖细胞的培养基、以及用于治疗血液系统障碍的治疗性化合物和包含其的组合物。
技术介绍
造血系统的维持依赖于原始的多能造血干细胞(HSC)，所述多能造血干细胞具有自我更新和向所有血细胞谱系重新填补相关祖细胞的能力。长期以来，由于其自我更新的能力以及其多能、长期的重构潜力，HSC已被认为理想用于在各种血液系统障碍的治疗后移植以重构造血系统或作为用于递送治疗性基因的靶标。另外，人类HSC具有在自身免疫疾病中恢复免疫系统以及诱导对同种异体实体器官移植的耐受性的潜在应用。经典的造血扩增细胞因子血小板生成素(TPO)、干细胞因子(SCF)、白介素-...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 US 62/578,297;20171108 US 62/583,3281.一种式I的化合物
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中
A是选自苯基、C3-6环烷基、杂环烷基、和杂芳基的稠合环状部分，或不存在；
其中每个杂环烷基包含具有1至3个氮原子环成员的从3至6个环成员，并且
每个杂芳基包含具有1至3个氮原子环成员的5至6个环成员；
R1选自-C(O)-NRb-R1a、-NRb-C(O)-R1a、-NRb-C(O)-R1b、-NRb-X1-C(O)-R1a、-C(O)-X1-NRb-R1a、-X1-C(O)-NRb-R1a、-X1-NRb-C(O)-R1a、-NRb-C(O)-X1-C(O)-R1b、-C(O)-NRb-X1-C(O)-R1b、-NRb-C(O)-O-R1a、-O-C(O)-NRb-R1a、-X1-NRb-C(O)-O-R1a、-X1-O-C(O)-NRb-R1a、-NRb-R1a、-C(O)-R1a、-O-C(O)-R1a、卤基、和-NO2；
R1a选自H、C1-10烷基、和C1-10卤代烷基；
R1b选自-ORa、-NRaRb、杂环烷基、和苯基，
其中每个杂环烷基包含具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子环成员的从5至6个环成员，并且
每个杂环烷基和苯基是未经取代的或被1至4个C1-4烷基、-OH、和卤基取代；
每个R2独立地选自卤素、-CN、-C1-8烷基、-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-C(O)-R2a、-NRb-C(O)-R2a、-SRa、-X1-SRa、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、-X1-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、-X1-S(O)2NRaRb、和-O-C(O)-Ra；
每个R3独立地选自卤素、-CN、-C1-8烷基、-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-C(O)-R3a、-SRa、-X1-SRa、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、-X1-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、和-X1-S(O)2NRaRb；
每个R2a和R3a独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、和-X1-NRaRb；
R4a选自-ORa、-NRaRb、-O-C(O)-Ra、和氰基；
R4b是H；或将R4a和R4b组合以形成氧代或肟部分；
每个Ra和Rb独立地选自H和C1-4烷基；
每个X1是C1-4亚烷基；
下标n是从0至3的整数；并且
下标m是从0至2的整数
条件是所述式I的化合物不是2-氟-9H-芴-9-酮、2-氨基-9H-芴-9-酮、2-硝基-9H-芴-9-酮、N-(9-氧代-9H-芴-2-基)乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中
A是选自苯基、C3-6环烷基、杂环烷基、和杂芳基的稠合环状部分；
其中每个杂环烷基包含具有1至3个氮原子环成员的从3至6个环成员，并且
每个杂芳基包含具有1至3个氮原子环成员的5至6个环成员；
R1选自-C(O)-NRb-R1a、-NRb-C(O)-R1a、-NRb-C(O)-R1b、-NRb-X1-C(O)-R1a、-C(O)-X1-NRb-R1a、-X1-C(O)-NRb-R1a、-X1-NRb-C(O)-R1a、-NRb-C(O)-X1-C(O)-R1b、-C(O)-NRb-X1-C(O)-R1b、-NRb-C(O)-O-R1a、-O-C(O)-NRb-R1a、-X1-NRb-C(O)-O-R1a、-X1-O-C(O)-NRb-R1a、-NRb-R1a、和-C(O)-R1a；
R1a选自H、C1-10烷基；C1-10卤代烷基；
R1b选自-ORa、-NRaRb、
每个R2独立地选自卤素、-CN、-C1-8烷基、-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-C(O)-R2a、-NRb-C(O)-R2a、-SRa、-X1-SRa、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、-X1-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、和-X1-S(O)2NRaRb
每个R3独立地选自卤素、-CN、-C1-8烷基、-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-C(O)-R3a、-SRa、-X1-SRa、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、-X1-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、和-X1-S(O)2NRaRb；
每个R2a和R3a独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、和-X1-NRaRb；
R4a选自-ORa和-NRaRb；
R4b是H；或将R4a和R4b组合以形成氧代或肟部分；
每个Ra和Rb独立地选自H和C1-4烷基；
每个X1是C1-4亚烷基；
下标n是从0至3的整数；并且
下标m是从0至2的整数。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
A是选自C3-6环烷基、杂环烷基、和苯基的稠合环状部分，
其中每个杂环烷基包含具有1至3个氮原子环成员的从3至6个环成员。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
A是选自C3-6环烷基和苯基的稠合环状部分。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
A是稠合C3-6环烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R4a是-ORa；R4b是H；或将R4a和R4b组合以形成氧代部分。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R4a是-ORa；并且R4b是H。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R4a是-NRaRb；并且R4b是H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R1选自-C(O)-NRb-R1a、-NRb-C(O)-R1a、-NRb-X1-C(O)-R1a、-C(O)-X1-NRb-R1a、-X1-C(O)-NRb-R1a、-X1-NRb-C(O)-R1a、-NRb-C(O)-X1-C(O)-R1b、-C(O)-NRb-X1-C(O)-R1b、-NRb-C(O)-O-R1a、-O-C(O)-NRb-R1a、-NRb-R1a、和-C(O)-R1a。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R1选自-C(O)-NH-R1a、-NH-C(O)-R1a、-NH-C(O)-O-R1a、-O-C(O)-NH-R1a、-NH-R1a、和-C(O)-R1a。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R1选自-NH-C(O)-R1a、-NH-C(O)-R1b、-NH-C(O)-O-R1a、和-NRb-R1a。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R1选自-NH-C(O)-R1a、-NH-C(O)-R1b、和-NH-C(O)-O-R1a。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R1是-NH-C(O)-R1a。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中
每个R2独立地选自卤素、-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-C(O)-R2a、-NRb-C(O)-R2a-SRa、-X1-SRa、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、-X1-NRaRb、-O-C(O)-Ra。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中
每个R3独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-C(O)-R3a、-SRa、-X1-SRa、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb,-X1-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、和-X1-S(O)2NRaRb。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中
每个R2和R3独立地选自卤素、-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、-X1-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、和-X1-S(O)2NRaRb。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中
每个R2和R3独立地选自卤素、-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、-X1-C1-8烷氧基、-ORa、-NRb-C(O)-R2a-X1-ORa、-NRaRb、和-X1-NRaRb。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中
每个R2和R3独立地选自卤素、-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-ORa、-X1-ORa、-NRaRb、和-X1-NRaRb。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中
每个R2和R3独立地选自-ORa、-X1-ORa、-NRaRb或-X1-NRaRb。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1a是C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1a是C1-6烷基。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1a是C2-6烷基或C1-6卤代烷基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1a是C2-6烷基。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1b是-ORa。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中
R1b是-OH。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中
每个Ra和Rb独立地选自H和C1-2烷基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中
每个X1是C1-2亚烷基。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中
每个X1是C1亚烷基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中
下标n是从1至3的整数。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中
下标n是1。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中
下标n是0。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中
下标m是从1至2的整数。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中
下标m是0。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中
下标m是1。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物具有式I-1或I-2的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
R4a选自-ORa和-NRaRb；
R4b是H。
36.根据权利要求2或9至34中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物具有式Ia的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述式Ia的化合物具有式Ia’的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中所述式Ia的化合物具有式Ia1或Ia2的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
R4a选自-ORa和-NRaRb；
R4b是H。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述式Ia1或Ia2的化合物具有式Ia1’或Ia2’的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
40.根据权利要求2或9至34中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物具有式Ib或Ic的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述式Ib的化合物具有式Ib1或Ib2的结构。
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
R4a选自-ORa和-NRaRb；
R4b是H。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中所述式Ic的化合物具有式Ic1或Ic2的结构。
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
R4a选自-ORa和-NRaRb；
R4b是H。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的化合物，其中其中R4a是-OH或-NH2。
44.根据权利要求35至42所述的化合物，其中R4a是-OH。
45.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物具有式II的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中
R1选自-NH-C(O)-R1a、-NH-C(O)-O-R1a；-NH-X1-C(O)-R1a、和-NH-R1a；
每个R2和R3独立地选自-NH2、-OH、-X1-NH2、-X1-OH；
R1a选自C1-6烷基；和C1-6卤代烷基；
每个X1是C1-2亚烷基；
下标n是从0至2的整数；并且
下标m是0或1。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的化合物，其中所述式II的化合物具有式IIa的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述式IIa的化合物具有式IIa’的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中所述式IIa的化合物具有式IIa1的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的化合物，其中
R1选自-NH-C(O)-R1a；
R2独立地选自-NH2或-OH；
R1a选自C1-6烷基；和C1-6卤代烷基；并且
下标n是0或1。
51.根据权利要求45或权利要求46所述的化合物，其中所述式II的化合物具有式IIb或IIc的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中所述式IIb或IIc的化合物具有式IIb1或IIc1的结构
53.或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据权利要求52所述的化合物，其中
R1选自-NH-C(O)-R1a；
R2独立地选自-NH2或-OH；
R1a选自C1-6烷基；和C1-6卤代烷基；并且
下标n是0或1。
54.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物具有式III的结构
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
55.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·科塔里，T·韦伯，王湛，
申请(专利权)人：投资健康有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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