细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物制造技术

本申请涉及细胞结合的补体激活产物(CB‑CAP)作为狼疮前期诊断性生物标志物。细胞结合的补体激活产物谱分析和评分作为患者的诊断性生物标志物，以确定未满足至少四项美国风湿病学会(或类似的，例如SLICC)用于明确的狼疮诊断的标准的患者是否应当被分类为表现本文称为狼疮前期的已存在的状况。

【技术实现步骤摘要】
细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物本申请是2014年02月06日递交的PCT国际申请PCT/US2014/015032于2015年08月07日进入中国国家阶段的中国专利申请号为201480008049.X、专利技术名称为“细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期的诊断性生物标志物”的专利技术专利申请的分案申请。关于联邦政府资助研究的声明本专利技术的作出得到由国防部授予的授权编号W81XWH-09-1-0275的政府支持。本专利技术的作出得到由国立卫生研究院授予的授权编号R01AI077591的政府支持。本专利技术的作出得到由国立卫生研究院授予的授权编号R01AR046588的政府支持。政府享有本专利技术的某些权利。相关申请和优先权的要求本专利申请要求2013年2月8日提交的，名称为“细胞结合的补体激活产物作为狼疮的诊断性生物标志物”的美国临时专利申请号61/762620的优先权。通过引用将所述临时申请的公开内容以其全部合并入本文。
本申请涉及细胞结合的补体激活产物谱分析和评分作为患者的诊断性生物标志物。
技术介绍
系统性红斑狼疮(SLE)，通常被称为狼疮，是原型自身免疫性疾病，它的特征在于免疫失调(例如自身抗体和免疫复合物形成、补体激活、淋巴细胞高反应性和失衡的细胞因子产生)和随之发生的炎性组织损伤。狼疮的临床表现形式是多样化的，从轻微的症状到致命的疾病，并且可能实际上涉及患者的任何组织和器官。虽然狼疮主要影响生育年龄的女性，但它是任何年龄和性别的疾病。狼疮的发生可能是隐伏的，具有例如发热、关节疼痛和疲劳的症状，它们在非狼疮疾病中是常见的。狼疮的特征还在于疾病周期性的加剧(爆发)和缓解。严重的器官损伤可能同时发生并且自疾病的早期阶段以后变得难以辨认。狼疮的诊断仍然是主要的临床挑战。虽然有几种血液测试常用于辅助医生做出狼疮的诊断，但没有一种测试对于确定患者是否患有狼疮来说是足够灵敏和特异性的。典型的狼疮患者需要四个医生和五年的时期，来以准确的方式作出诊断。非特异性的症状和血液测试有时可能被忽视或者被过分强调，导致诊断不足或过度诊断。诊断不足和延误诊断无疑可能导致实际上患有狼疮的患者的发病率和死亡率增加。相反，狼疮的过度诊断可能导致非必要地暴露于毒性药物，其可以是昂贵的并且对没有狼疮的患者具有明显的副作用。因此，及时和准确的诊断不仅对于患者的身体健康，而且对于医疗保健系统的经济状况具有重大的影响。本文描述可以帮助解决上述的至少一些问题，并且可以提供额外的益处的方法和系统。背景现有技术包括下述文献：美国专利号8126654，授权给J.M.Ahearn和S.M.Manzi。美国专利号8080382，授权给J.M.Ahearn和S.M.Manzi。美国专利号7585640，授权给J.M.Ahearn等。美国专利号7390631，授权给J.M.Ahearn和S.M.Manzi。美国专利申请公开号2010/0233752，署名J.MAhearn、E.L.Erickson、D.M.Hawkins、S.M.Manzi和T.Mercolino作为专利技术人。上面列出的
技术介绍
的发展是基于对表现四项或更多项美国风湿病学会针对狼疮的分类标准的患者的研究。
技术实现思路
在一个实施方案中，本文公开了鉴别患者中可能被认为是“狼疮前期”的已存在状况的方法。该方法，在一些实施方案中其可以由处理装置或系统来实施，实施包括接收患者血液采样数据集的方法。该血液采样数据集包括患者的多个细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)水平。该方法包括访问对照数据集，所述对照数据集包括每一种CB-CAPs的对照水平。该方法包括将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者的水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量和/或水平(量级(magnitude))。该方法利用所确定的数量和/或水平赋予患者应当被分类为狼疮前期的概率，并且生成报告，所述报告包括基于该概率的诊断。因此，在一个实施方案中，确定是否将患者分类为表现狼疮前期的方法包括，经由处理装置：(i)接收患者的血液采样数据集，所述患者被确定为符合不超过四项针对狼疮的分类标准(例如ACR或SLICC标准)，其中血液采样数据集包括患者的多个细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)水平；(ii)访问对照数据集，所述对照数据集包括每一种CB-CAPs的对照水平；(iii)将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者的水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；(iv)如果所确定的数量超过阈值，将患者分类为表现狼疮前期；以及(v)生成报告，所述报告包括有关该患者是否被分类为表现狼疮前期的说明。在本专利技术的一些实施方案中，CB-CAPs包括下述E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d中的至少八种。在本专利技术的一些实施方案中，方法进一步包括确定患者与对照组相比是否表现降低水平的E-CR1；以及只在患者还表现与对照数据集中的E-CR1对照水平相比降低水平的E-CR1时，才将患者分类为表现狼疮前期。在本专利技术的一些实施方案中，方法进一步包括确定存在升高水平的一种或更多种CB-CAPs的权重；以及利用所确定的权重来赋予患者表现狼疮前期的概率。在本专利技术的一些实施方案中，方法进一步包括确定存在升高水平的一种或更多种CB-CAPs的量级；以及利用所确定的量级来赋予患者表现狼疮前期的概率。在本专利技术的一些实施方案中，方法进一步包括确定患者是否表现一项或更多项分类标准；以及利用分类标准来赋予患者表现狼疮前期的概率。在本专利技术的另一实施方案中，用于确定是否将患者分类为表现狼疮前期的系统包括：保存有对照受试者人群的血液采样数据的对照数据集的数据存储设备，其中已知人群中的第一组受试者患有狼疮，并且已知人群中的第二组受试者没有患狼疮，并且其中血液采样数据包括每一个受试者的细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)水平；处理装置；和含有被配置以指示处理装置进行下述步骤的程序指令的计算机可读介质：接收患者的血液采样数据集，其中血液采样数据集包括患者的多个CB-CAP水平；将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者的水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；如果所确定的数量超过阈值，将患者分类为表现狼疮前期；以及生成报告，报告包括患者是否被分类为表现狼疮前期的说明。在本专利技术的一些实施方案中，指示处理装置进行比较的指令包括比较下述CB-CAPs中的至少八种的水平的指令：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d。在本专利技术的一些实施方案中，系统进一步包括附加的程序指令，以：确定患者与对照组相比是否表现降低水平的E-CR1；以及只在患者还表现与对照数据集中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定是否将患者分类为表现狼疮前期的方法，所述方法包括：/n接收患者的血液样品，所述患者被确定为符合少于四项针对狼疮的分类标准；/n对所述血液样品进行细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)测定以生成所述患者的血液采集数据集；/n其中所述CB-CAP测定包括使用与下列CB-CAP中的至少两种特异性地反应的单克隆抗体的一组测定：E-C4d、R-C4d、P-C4d、T-C4d、B-C4d、M-C4d和G-C4d，并且/n其中所述血液采集数据集包括所述患者的CB-CAP水平中的至少两种；/n将所述患者的所述CB-CAP水平与正常对照水平集进行比较，以确定所述患者的所述CB-CAP水平与对照水平相比升高的CB-CAP；/n基于所述患者的所述CB-CAP水平超过所述对照水平至少阈值量的CB-CAP的数量，生成所述患者的得分；/n确定是否所述患者的所述得分大于表现出不是狼疮或狼疮前期的免疫性疾病和/或炎性疾病的其他受试者的平均得分；/n如果所述患者的所述得分被确定为大于其他受试者的平均得分，则将所述患者分类为表现出增加的发展为狼疮的风险。/n

【技术特征摘要】
20130208 US 61/762,6201.一种确定是否将患者分类为表现狼疮前期的方法，所述方法包括：
接收患者的血液样品，所述患者被确定为符合少于四项针对狼疮的分类标准；
对所述血液样品进行细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)测定以生成所述患者的血液采集数据集；
其中所述CB-CAP测定包括使用与下列CB-CAP中的至少两种特异性地反应的单克隆抗体的一组测定：E-C4d、R-C4d、P-C4d、T-C4d、B-C4d、M-C4d和G-C4d，并且
其中所述血液采集数据集包括所述患者的CB-CAP水平中的至少两种；
将所述患者的所述CB-CAP水平与正常对照水平集进行比较，以确定所述患者的所述CB-CAP水平与对照水平相比升高的CB-CAP；
基于所述患者的所述CB-CAP水平超过所述对照水平至少阈值量的CB-CAP的数量，生成所述患者的得分；
确定是否所述患者的所述得分大于表现出不是狼疮或狼疮前期的免疫性疾病和/或炎性疾病的其他受试者的平均得分；
如果所述患者的所述得分被确定为大于其他受试者的平均得分，则将所述患者分类为表现出增加的发展为狼疮的风险。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述CB-CAP水平包括E-C4d和B-C4d中的每个的水平。

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【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·埃亨，刘昭青，S·M·曼兹，
申请(专利权)人：阿勒格尼辛格研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US