紫草素防治热射病的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种紫草素防治热射病的用途。属于天然产物的新用途，涉及紫草素的新用途，尤其是在制备热射病防治药物中的用途。本发明专利技术中热射病防治采用的紫草素浓度范围为1～25mg/kg，剂型可为注射剂、颗粒剂和口服液。研究发现紫草素可显著减缓高温引起的受试者体温、心率和呼吸频率的快速升高；显著降低热射病导致的血清炎症因子水平，改善凝血功能，具有多器官功能保护作用，提高机体的抗应激和抗氧化能力，从而延长热射病的潜伏期，降低热射病的发病率，达到防治热射病的作用。其作用抑制炎症因子的释放，改善氧化应激能力，最终达到治疗热射病的作用。

【技术实现步骤摘要】
紫草素防治热射病的用途
本专利技术涉及紫草素的新用途，尤其是紫草素在制备热射病防治药物中的用途。
技术介绍
热射病(HeatStroke)为重症中暑，是因高温引起的人体体温调节功能失调，体内热量过度积蓄，引起的一类致死性疾病，以高热(核心温度＞41℃)，无汗，意识障碍、抽搐、惊厥等为主要临床表现，并常伴有全身炎症反应综合征(SIRS)、弥散性血管内凝血(DIC)和多器官功能障碍综合征(MODS)，如不及时治疗，病死率高达50-70％。研究表明，热射病的发病机制涉及热细胞毒性、凝血障碍、继发于肠道损伤的全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官损伤之间的复杂相互作用。高温导致血液重新分布，皮肤和肌肉血流量增加，内脏和肠道灌注减少，缺血/缺氧促进了亚硝化和氧化应激，破坏肠壁完整性，导致肠道紧密连接出现渗漏，大量肠源性内毒素渗入循环，引起系统性炎症级联反应，导致凝血系统功能障碍，最终进展为多器官衰竭甚至死亡。因此抑制炎症反应、改善血液循环，可能是治疗热射病的关键。西医在热射病的急诊急救方面具有一定优势，目前快速降温是最有效的疗法，然而单纯的降低体温并不能阻止炎症反应、凝血异常和多器官功能损伤的进程，因此同时应给与抗炎、纠正凝血-抗凝血平衡紊乱以及多器官支持治疗。近年来有研究显示血液净化、血液置换一定程度上提高了患者的存活率，死亡率依然居高不下，且患者预后较差，30％幸存者仍会留下永久性的神经系统与外周功能障碍，因此急需寻找新的预防和治疗策略。中医在热射病的防治方面积攒了丰富的临床理论与经验，尤其在阻止疾病进程和预防多器官损伤方面具有独特优势。热射病属于中医暑热、暑厥、暑风范畴，归为热症，其病机为暑热之邪侵入人体，伤津耗气，心阳不能外泄导致气血两燔，出现高热、神昏等症状。根据“寒者热之，热者寒之”，推知其正治法则，当从寒凉清热为上；又因暑易入血，恐耗血动血，直须凉血散血，故热射病的治疗应从清热凉血入手。紫草为紫草科(Boraginaceae)植物新疆紫草Arnebiaeuchroma(Royle)Johnst.或内蒙紫草ArnebiaguttataBunge的干燥根，性寒，味甘、咸，入心、肝经，具有清热凉血、活性解毒之功效，主治血热毒盛，为清热凉血常用药。紫草的“凉血”功效认识由来已久，《本草纲目》记载紫草长于凉血活血，血热毒盛宜用之。紫草素及其衍生物为紫草的主要活性成分，现代药理学研究表明，其具有抗炎、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、抗血小板、保肝、镇痛、镇静、抑制生长及凋亡作用、调节免疫等作用，临床常用于治疗各种皮肤炎症、感染性疾病以及烧烫伤等。已有研究报道，紫草素可以诱导热休克蛋白(HSPs)的产生，HSPs可以赋予细胞耐热性以抵抗高温，从而保护肠上皮细胞，延缓或防止内毒素进入循环，避免系统性炎症反应的发生，并能使失活的蛋白重新折叠恢复活性，提高细胞的抗应激能力。亦有研究报道，紫草素可以抑制炎症反应和氧化应激，对心、肝、肾缺血再灌注损伤和急性肺损伤具有保护作用。在现有技术中，紫草素的医药领域用途主要集中在抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面。CN1579378公开了紫草素在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途，CN201410017157.5公开了一种紫草素用于制备抗病毒药物的医药用途，CN200510087038.8公开了用于制备治疗前列腺炎的药物的用途，无关于防治热射病相关的研究报道。表1现有热射病的治疗方法
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种紫草素的新用途，具体为在制备热射病防治药物中的用途。所述热射病防治药物包括用于预防和治疗热射病的药物。本专利技术所述紫草素既包括左旋紫草素，又包括右旋紫草素，还包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。紫草素分子式：C16H16O5，分子量：288.3，左旋紫草素、优选紫草素结构式分别如(1)、(2)所示：此外，本专利技术提供一种以紫草素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物为活性成分的预防/治疗热射病的药物组合或制剂。根据本专利技术，所述防治热射病的药物组合或制剂以防治有效量的紫草素为主要活性成分，需要时，所述防治热射病的药物组合还包括一种或多种药学上可接受的载体。其中，“防治有效量”是指能够达到预防和治疗效果的紫草素给药量，可以随着剂型、载体的使用以及可能和其他治疗剂合用等而有所不同。优选地，所述可药用载体包括但不限于稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体等。所述制剂包括但不限于注射剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂和栓剂等。本专利技术中用于热射病早期预防的紫草素浓度为0.25-4mg/kg，优选2mg/kg为最佳预防剂量，血药浓度应为0.5-5μg/mL，所述给药剂型为注射剂、颗粒剂和口服液，等。本专利技术中用于治疗热射病的紫草素浓度为1-20mg/kg，优选10mg/kg为最佳治疗剂量，血药浓度应为5-20μg/mL，所述给药剂型为注射剂、颗粒剂和口服液，等。本专利技术所述紫草素是通过抑制NF-κB的表达，上调Nrf2、HSP70的表达，从而降低炎症反应，提高细胞的抵抗力，并能改善凝血障碍、预防多器官损伤，发挥热射病防治作用。本专利技术的有益效果有：本专利技术提供了紫草素的一种新用途，即在制备防治热射病药物上的用途。在本技术方案中，紫草素可以显著减缓高温引起的体温、心率和呼吸频率的快速升高，上调HSPs表达，从而延长热射病发病的潜伏期，提高细胞的抗应激能力，降低热射病的发病率，达到预防热射病的作用；另外，紫草素可以显著降低热射病导致的血清炎症因子水平升高，改善凝血功能障碍，并具有心、肝、脾、肺、肾等多个器官功能损伤保护作用，从而延长生存时间、降低死亡率；其作用主要是通过抑制NF-κBp65蛋白表达、上调Nrf2蛋白的表达，从而抑制炎症因子的释放，改善氧化应激损伤，最终达到治疗热射病的作用。同时紫草素毒性较小，具有很好的临床热射病防治应用前景。附图说明图1为右旋紫草素对热应激生存活时间的影响图；图2为右旋紫草素对热射病存活率的影响图；图3为右旋紫草素对热射病肛温、心率和呼吸频率的影响图；图4为紫草素对热射病血清器官损伤标志物水平的影响图；图5紫草素对热射病致心、肝、脾、肺、肾组织形态的影响；图6为紫草素对热射病血清炎症细胞因子水平的影响图；图7为紫草素对热射病血清氧化因子水平的影响图；图8为紫草素对热射病肝、肺组织HSP70、NF-κBp65、Nrf2表达水平的影响图。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步的说明。应理解为，以下实施案例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。下列实施例中所述方法无特殊说明，均为常规方法或说明书所建议的方法。动物：购自新疆维吾尔自治区动物研究中心，许可证号：SCXK(新)2011-0001。试剂：紫草素(SK，纯度≥98％)购自美国Sigma公司，血清AST、ALT、BUN、L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种紫草素防治热射病的用途，其特征在于：所述的紫草素包括左旋紫草素和右旋紫草素，分子式：C

【技术特征摘要】
1.一种紫草素防治热射病的用途，其特征在于：所述的紫草素包括左旋紫草素和右旋紫草素，分子式：C16H16O5，分子量：288.3；所述的紫草素用于预防热射病发作的药物及其组合的药物，以及用于治疗热射病急性衰竭期的药物。


2.根据权利要求1所述的一种紫草素防治热射病的用途，其特征在于：所述的热射病防治中紫草素的浓度为1～25mg/kg；所述的紫草素能降低血清炎症因子和氧化因子水平，改善凝血障碍，预防多器官损伤，发挥热射病防治作用；所述的紫草素通过抑制NF-κBp6表达，上调Nrf2和HSP70表达，从而降低炎症反应，降低氧化因子水平，提高细胞的抵抗力，改善多器官损伤，发挥热射病防治作用。


3.根据权利要求1或2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张波，章亮，罗琼，邓雅芯，张玉崚，王晓琴，陈韩英，
申请(专利权)人：张波，
类型：发明
国别省市：新疆;65