本文公开了托卡朋作为FTO抑制剂，用于减少食物摄入或食欲、减少体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯，用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病)、或者缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状。本文还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含与第二种不同的药物共包装或共配制的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药，所述第二种不同的药物例如用于控制食欲和/或减少食物摄入、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯、或者治疗动脉粥样硬化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗肥胖症和相关代谢性疾病的托卡朋相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月28日提交的PCT申请号PCT/CN2017/119443的权益，将该申请的公开内容出于所有目的通过引用特此并入。
本文公开了托卡朋作为FTO抑制剂，用于减少食物摄入或食欲、减少体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c和/或甘油三酯，用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病)、或缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状。本文还公开了一种药物组合物，其包含与第二种不同的药物共包装或共配制的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药，所述第二种不同的药物例如用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯或治疗动脉粥样硬化。
技术介绍
肥胖症是世界范围内的严重健康问题，并且许多因素导致此慢性疾病，包括环境因素和遗传因素。对患有肥胖症的患者进行调查的全基因组关联研究显示，FTO(脂肪量和肥胖)基因与肥胖症密切相关。FTO在肥胖症中的功能性作用在转基因动物模型(如FTO基因敲除小鼠、FTO过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠)中得到了证实。更具体地，FTO整体敲除和神经元特异性敲除导致体重减轻，而FTO基因过表达导致肥胖症。观察到一个错义突变抑制FTO酶功能并且防止小鼠患上肥胖症。然而，FTO在许多组织中表达，特别是在控制能量消耗的下丘脑诸核团中表达，这与FTO影响能量平衡的意见是一致的。FTO蛋白是α-酮戊二酸和铁(II)依赖性核酸脱甲基酶。它优选的底物是信使RNA中的位于终止密码子附近并且影响基因翻译的N6-meA。WO2014082544A1披露了用作抑制体重增加的FTO抑制剂的恩他卡朋，其中所述方法也适用于促进体重减轻、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c和/或甘油三酯和/或治疗肥胖症相关疾病或代谢性疾病。然而，恩他卡朋治疗组和对照组之间的体重归一化食物摄入量未显示出差异(参见WO2014082544A1的图5和[0051]段)。这与MaaritHakanen等人在JClinEndocrinolMetab.2009；94(4):1281-7中的发现一致，其报道了FTOSNP的风险等位基因与食物摄入不直接相关。相比之下，据报道FTO的过表达导致食物摄入增加并且导致肥胖症，参见NatureGenetics,2010年11月14日在线公开，doi:10.1038/ng.713。因此，FTO功能对食物摄入的影响仍然不清楚。另一方面，申请人在同一天提交的共同未决的PCT申请PCT/CN2017/119404证实了可以抑制COMT但对FTO没有抑制作用的化合物。肥胖症最常由于热量摄入(进食)与热量消耗之间的不平衡而出现。不管肥胖症的潜在生理原因，食欲调节是控制体重增加和维持体重的关键因素。因此，在患有肥胖症或肥胖症相关疾病的患者中有必要抑制或控制食欲和/或减少食物摄入，以控制体重并且预防或治疗肥胖症或任何肥胖症相关疾病。
技术实现思路
托卡朋是一种有效并且可逆的COMT抑制剂，可用于治疗帕金森病(PD)。在本文公开的实施例5中再现了托卡朋对COMT的抑制活性。托卡朋的化学名称为(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(对甲苯基)甲酮，并且化学结构如下：出乎意料的是，本专利技术的诸位专利技术人发现，托卡朋作为FTO抑制剂，展示出食欲(或食物摄入，在本文中可互换公开)的显著降低，导致受试者的体重降低，以及体重增加的减少、体重减轻的促进、血糖的降低、血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯的降低(尤其是血糖的显著降低)、或肥胖症或肥胖症相关疾病的预防或治疗。在第一方面，本文公开了一种用于在受试者中控制食欲和/或减少食物摄入的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。在第二方面，本文公开了一种用于在受试者中减少体重增加和/或促进体重减轻的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。在第三方面，本文公开了一种用于在受试者中降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。在第四方面，本文公开了一种用于在受试者中预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。在第五方面，本文公开了一种用于控制食欲和/或减少食物摄入、用于减少体重增加和/或促进体重减轻、用于降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯或用于在受试者中预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予与一种或多种不同的药物和药学上可接受的赋形剂组合的药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药，所述一种或多种不同的药物例如用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯或治疗动脉粥样硬化。在第六方面，本文公开了一种药物组合物，其包含托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药与一种或多种不同的药物组合，所述一种或多种不同的药物例如用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或治疗动脉粥样硬化、或治疗糖尿病或低血糖症。在上述第一至第六方面的实施方案中，将托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药用作FTO抑制剂。在上述第一至第五方面的实施方案中，本文公开的方法中的病症或疾病与FTO相关。例如，肥胖症或肥胖症相关疾病是FTO相关的，即FTO相关肥胖症或高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病。在上述第一至第六方面的实施方案中，受试者是满足一种或多种标准的患者，所述标准如：(a)没被诊断为帕金森病；(b)小于50、40或30岁；(c)是肥胖或超重的；(d)患有或被诊断为肥胖症相关疾病，所述肥胖症相关疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、或肝、肾或甲状腺疾病；(e)具有基因型：SNPrs7202116(G)、rsl421085(C)或rs9939609(A)；和/或(f)致病性表达或过表达FTO或Fto。在另一实施方案中，本文公开的方法还包括在个人中检测一种或多种标准，特别是基因型SNPrs7202116(G)、或FTO或Fto的过表达。在又另一个实施方案中，本文公开的方法还包括检测由此导致的食物摄入或食欲的降低、体重增加的抑制、体重减轻的促进、血糖的降低和/或一种或多种标准的改善或缓解。在具体的实施方案中，本文公开的方法和/或药物组合物中的托卡朋以0.1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在受试者中控制食欲和/或减少食物摄入、用于减少体重增加和/或促进体重减轻、用于降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病、或缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171228 CN PCT/CN2017/1194431.一种用于在受试者中控制食欲和/或减少食物摄入、用于减少体重增加和/或促进体重减轻、用于降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病、或缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肥胖症相关疾病是糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病。
3.根据权利要求1所述的方法，其中托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药以0.1-8、0.1-4、0.1-2.5、0.2-8、0.2-4、0.2-2.5、0.3-8、0.3-4、0.3-2.5、0.4-8、0.4-4、0.4-2.5、0.6-8、0.6-4、0.6-2.5g/天的量给予。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括向所述受试者给予药学有效量的一种或多种不同的药物，所述一种或多种不同的药物用于控制食欲和/或减少食物摄入、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或者治疗动脉粥样硬化或治疗糖尿病或低血糖症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中托卡朋与所述一种或多种不同的药物共包装、共配制或共给予。
【专利技术属性】
技术研发人员：黄牛，彭士明，候楠楠，李伟，
申请(专利权)人：瑞璞鑫苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。