一种1-四氢萘酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途制造技术

本发明专利技术公开了结构如式(Ⅰ)所示的1‑四氢萘酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途，经过体外酶活性实验测试，该类化合物对单胺氧化酶A和B具有良好的抑制活性，为开发新型MAO抑制剂提供参考和启发新思路。

【技术实现步骤摘要】
一种1-四氢萘酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途
本专利技术属于医药
，涉及一种1-四氢萘酮类化合物的制药新用途，尤其是在制备单胺氧化酶抑制剂中的新用途。
技术介绍
单胺类神经递质包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和五羟色胺，是神经递质中最重要的一类。这些神经递质及其代谢产物的表达水平与诸多疾病密切相关，影响着人类的注意力、情感和行为。例如，人体内5-HT浓度的降低会引起抑郁症；神经系统中多巴胺浓度的降低会诱发帕金森综合症和阿尔茨海默症。这些单胺类神经递质的降解调节主要通过单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)来完成，因此，抑制MAO的活性就能够提高单胺类神经递质的表达水平并减少有害的胺代谢产物的生成。由此可见，MAO是一类重要的药物发现靶标。单胺氧化酶是一类重要的氧化还原酶。人体内存在两种MAO亚型，MAO-A和MAO-B。这两个亚型之间具有高度的相似性。但是它们对底物的选择性有较大的差别。MAO-A通常催化五羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素。MAO-B亚型则对苯甲胺、苯乙胺等神经递质具有高度的亲和力。由于它们底物的选择性不同，因此目前临床上使用这两个亚型的抑制剂治疗不同的疾病。例如MAO-A抑制剂主要用于治疗抑郁症、社交恐惧症、疼痛、偏头痛；而MAO-B抑制剂主要用于治疗阿尔茨海默症和帕金森综合症。1-四氢萘酮是一种重要的化学中间体，主要应用于脱氢制甲萘酚；医药工业用于合成18-甲基炔诺酮(避孕药)、杀鼠剂，也是合成苯那普利(降压药)的重要中间体，此外，它还可用作溶剂和塑料的软化剂，其氯化物具有杀虫作用，目前还没有1-四氢萘酮用于抑制单胺氧化酶的文献报导。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1-四氢萘酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：所述1-四氢萘酮类化合物的结构式如下：其中，所述R1选自次甲基或烯烃；所述R1-1、R1-2、R1-3、R1-4为苯环上的常规取代基，包括但不限于氢、卤素原子、烷氧基、三氟烷基、烷基、二甲氨基、酯基；或，所述R1-2和R1-3环和形成1,3-二恶茂；所述R2和R3选自氢或烷氧基。优选地，所述烯烃为丙烯进一步优选地，所述R1-1选自氢、氟、溴或甲氧基；所述R1-2选自氢、氟、溴、氯或甲氧基；所述R1-3选自氢、氟、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基、二甲氨基或乙酸甲酯基；或，所述R1-2和R1-3环和形成1,3-二恶茂；所述R1-4选自氢或氯。表1中列出的是几个具体化合物，但本专利技术的保护范围不限于以下具体化合物。表1化合物种类及其取代基本专利技术首次发现并通过活性测试，验证了式(Ⅰ)所示的1-四氢萘酮类化合物具有单胺氧化酶A、B抑制活性，提供了该类化合物作为单胺氧化酶抑制剂的新用途，有望被开发成抑郁症、社交恐惧症、疼痛、偏头痛、阿尔茨海默症、帕金森综合症等疾病的治疗药物。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行详细地说明，但并不以此来限定本专利技术。实施例中所使用到的化合物均可购自荷兰specs公司(http://www.specs.com)，均为specs公司化合物库中的化合物。实施例1：本专利技术化合物对单胺氧化酶抑制剂活性的测试1.实验试剂本专利技术化合物、MAO-A(ActiveMotif,Cat.No.31502)、MAO-B(ActiveMotif,Cat.No.31503)、氯吉兰Clorgyline(Sigma,Cat.No.M3778)、司里吉兰R(-)-deprenyl(Abcam,Cat.No.ab120604)、384孔板(fromPerkinElmer,Cat.No.6007299)2.实验方法1)用100％的DMSO将本专利技术化合物溶解至100mM，在多孔板中加入HEPES位缓冲液，将化合物转移至多孔板中，使DMSO的浓度降低至1％。2)将酶和底物分别溶解到缓冲溶液中，移入10μL的底物溶液，启动反应，静置60分钟，加入20μL的荧光素，混匀，室温下静置20分钟，测量并记录荧光信号的相对亮度，分别在10个浓度条件下测定化合物对酶的百分抑制率。3)实验中，分别以氯吉兰、司里吉兰为对照，实验重复2-3次，分别计算最大荧光值和最小荧光值及其标准差，以最大荧光值和最小荧光值之比计算每一组多孔版数据的可靠性。3.数据处理1)使用Excel按照公式一计算每个化合物的抑制率Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100Equation(1)2)采用GraphPadPrism5将各个化合物在10个浓度条件下所得的酶的百分抑制率按照公式二进行拟合，计算化合物的IC50值，式中Y和X分别是百分抑制率和化合物浓度。Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))Equation(2)4.实验结果本专利技术化合物经单胺氧化酶抑制活性筛选，并测得相应半数有效抑制浓度(IC50)。选自式(Ⅰ)的25个1-四氢萘酮类化合物的化学结构及其对单胺氧化酶的抑制率和IC50活性如下表2所示。表2化合物对单胺氧化酶的抑制活性从上表结果可以看出，本专利技术提供的化合物对MAO-A和MAO-B均表现出良好的抑制活性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如式(Ⅰ)所示的1-四氢萘酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用，/n

【技术特征摘要】
1.结构如式(Ⅰ)所示的1-四氢萘酮类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用，



其中，
所述R1选自次甲基或烯烃；
所述R1-1、R1-2、R1-3、R1-4为苯环上的常规取代基，包括但不限于氢、卤素原子、烷氧基、三氟烷基、烷基、二甲氨基、酯基；
或，所述R1-2和R1-3环和形成1,3-二恶茂；
所述R2和R3选自氢或烷氧基。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述烯烃为丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔德信，王栋，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42