奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用，奥昔卡因（Oxethazaine），化学名称：2‑双(N‑甲基‑N‑苯基叔丁基‑氨基甲酰甲基)氨基乙醇，CAS号为126‑27‑2，分子式为C

Application of oxicaine in the preparation of antitumor drugs

【技术实现步骤摘要】
奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用
本申请属于生物医药领域，具体涉及奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
世界范围内，癌症是发病和死亡的主要原因。据WHO报道，2012年，全世界癌症估计发生1400万新发病例，在未来20年中将上升到每年2200万，死亡数上升到每年1300万例。癌症治疗是当前世界难以攻克的疑难杂症之一，不但难以完全治愈，而且病人的生存期的提高也存在很多困难。据统计结果显示，中国食管癌和胃癌是最常见的癌症类型，也是最多见的癌症死亡原因。食管癌，在中国导致癌症死亡最常见的肿瘤中，位居第六位，预后非常差，五年生存率仅为15-20%。食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophagealadenocarcinoma，EAC）是食管癌的两个主要组织学类型。ESCC是发展中国家最常见的亚型，但在美国和其他西方国家食管癌主要是EAC。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。胃癌（gastriccarcinoma）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在中国各种恶性肿瘤中发病率居首位，胃癌发病有明显的地域性差别，在中国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。胃癌可发生于任何年龄，早期胃癌症状多不明显，有“隐形杀手”之称，大多数确诊时已至中晚期。由于饮食结构的改变、工作压力增大以及幽门螺杆菌的感染等原因，使得胃癌呈现年轻化倾向。胃癌一般没有典型临床表现，常见症状为胃脘胀痛、消瘦、食欲减退、乏力、反酸、黑便等。近年来，尽管食管癌和胃癌的早期诊断、早期发现技术有了很大进步，标准的化疗和放疗已在临床上应用了几十年，但大多数临床中晚期病人的整体生存率仍无明显改善，提示了仅强调肿瘤早期发现和治疗而忽视肿瘤预防，结果收效甚微。虽然应对癌症的治疗方案在迅速发展，但是药物毒副作用和耐药性引起的术后复发给治疗带来巨大的挑战。因此新的更安全有效的治疗选择是非常迫切需要的。随着“老药新用”概念的提出(LiuQ.Editorial:OldDrugsLearnNewTricks:AdvancesandApplicationsforDrugRepurposing.CurrTopMedChem2016；16:3627-3628.)，越来越多医生和科学家认为若能在基础和临床得到验证，即可探究已被普及应用的临床非抗肿瘤药物开发为新的抗癌药物。这既可以节约新药的开发成本和时间，也在药物的物化、药代和安全性得到一定的保证。奥昔卡因是一种强效局部麻醉剂，其作用表现为缓解吞咽困难，减轻因反流、慢性胃炎和十二指肠溃疡引起的疼痛。奥昔卡因通过抑制胃泌素分泌抑制胃酸分泌。此外，该药物对胃粘膜有局部麻醉作用，具有独特的化学特性，然而，该药在抑制食管癌和胃癌增殖生长的作用方面目前无报道，也无相关的专利申请。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供奥昔卡因在医药
中的新用途，即奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是其用作食管癌或胃癌的治疗和预防药物。基于上述目的，本专利技术采取如下述技术方案：奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用。奥昔卡因（Oxethazaine），化学名称：2-双(N-甲基-N-苯基叔丁基-氨基甲酰甲基)氨基乙醇，CAS号为126-27-2，分子式为C28H41N3O3，分子量为467.64，结构式如下：。所述抗肿瘤药物为治疗食管癌或胃癌的药物。所述抗肿瘤药物包括奥昔卡因、奥昔卡因在药学上可接受的盐、酯或它们的组合或与其他化合物、药物的组合物。所述“抗肿瘤药物”可应用于预防肿瘤发生、治疗肿瘤、预防肿瘤复发。所述的抗肿瘤药物制成药用剂型，所述剂型包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、散剂、酒剂、配剂、滴剂、注射液、粉针剂、乳膏剂、缓释剂、靶向剂等，用作预防、治疗和预防复发的癌症药物。所述抗肿瘤药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。具体的，奥昔卡因在治疗和预防食管癌或胃癌药物中的应用，通过细胞毒性实验、细胞增殖实验和软琼脂克隆形成实验，使用食管癌细胞系KYSE150、KYSE450和胃癌细胞系HGC27、AGS，将临床非抗癌应用药物奥昔卡因处理于细胞，发现了奥昔卡因在12.5μM时对食管鳞状细胞KYSE150细胞和KYSE450以及胃癌细胞系HGC27、AGS细胞有毒性作用，而在1μM时对癌细胞的增殖有一定的抑制作用，因此，奥昔卡因在浓度为1-10μM时具有抑制食管癌和胃癌细胞株增殖及克隆形成能力的功能。进一步的，本专利技术利用食管癌PDX(patientderivedxenograft)模型，即利用癌症患者的癌组织在免疫缺陷小鼠身上建立的依靠小鼠提供的微环境进行生长的皮下移植瘤模型，显示出显著的抗肿瘤生长效果，能够起到食管癌复发预防的效果。本专利技术，奥昔卡因在SCID小鼠的体内肿瘤治疗浓度为6mg/kg-48mg/kg，对小鼠的体重无明显影响，为其可接受的安全药物浓度。本专利技术的有益效果在于：本专利技术首次公开了奥昔卡因可以用于治疗和预防食管癌和胃癌及其它肿瘤，抑制食管癌和胃癌细胞生长、增殖，抑制体外克隆形成，并且对食管癌人源化移植瘤模型(PDX)预防有显著效果。本专利技术的实施拓宽了奥昔卡因的医药用途，对人类食管癌和胃癌及其它肿瘤的治疗提供新的思路，对肿瘤的治疗、预防和复发具有重要意义。附图说明图1是奥昔卡因对食管癌细胞的作用结果图；A是奥昔卡因对食管癌细胞毒性的实验结果图；B是奥昔卡因对食管癌细胞KYSE150、KYSE450增殖活性影响分析图；图2是奥昔卡因对食管癌细胞KYSE150、KYSE450体外克隆形成能力影响的结果图；图3是奥昔卡因对胃癌细胞的作用结果图；A是奥昔卡因对胃癌细胞毒性的实验结果图；B是奥昔卡因对胃癌细胞HGC27、AGS的增殖活性影响分析图；图4是奥昔卡因在食管癌编号EG20小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果，A是食管鳞癌患者肿瘤组织的PDX小鼠模型经奥昔卡因处理，给药期间小鼠体重变化趋势图；B是食管鳞癌患者肿瘤组织的PDX小鼠模型经奥昔卡因处理，给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C是食管鳞癌患者肿瘤组织的PDX小鼠模型经奥昔卡因处理，小鼠处死后称量出肿瘤的重量统计结果；D是食管鳞癌患者肿瘤组织的PDX小鼠模型经奥昔卡因处理，小鼠处死后对照组与给药组的肿瘤图片；图1至4中，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。实施例中的实验方法，如无特别说明，均采用本领域常规技术，实验试剂均为商业购买。材料与方法材料食管鳞癌细胞KYSE本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗食管癌或胃癌的药物。/n

【技术特征摘要】
1.奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗食管癌或胃癌的药物。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，奥昔卡因在制备抑制食管鳞癌细胞增殖药物中的应用。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，奥昔卡因在浓度为1.0μM~10μM时能够抑制食管鳞癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述食管鳞癌细胞为KYSE150细胞和/或KYSE450细胞。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，奥昔...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘康栋，董子钢，包卓，赵继敏，江亚南，董子明，张静，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41