用于治疗疾病的二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了有助于治疗疾病(例如，代谢障碍)的二氢神经酰胺去饱和酶1(Des1)抑制剂化合物和组合物，其中，对Des1的抑制有望对患者产生治疗作用。本发明专利技术也提供了在人类或动物受试者中抑制Des1活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂本专利申请案主张于2018年1月11日提交的编号为62/616,253的美国临时专利申请案的优先权；此专利中的内容以引用方式全文并入本文中，如同其在本文中以书面形式作出一般。本专利技术涉及新型二氢神经酰胺去饱和酶(Des)抑制剂化合物和组合物，及其作为疾病治疗用药物的应用。本专利技术也提供了在人类或动物受试者中抑制二氢神经酰胺去饱和酶1(Des1)和/或Des2活性以治疗以下疾病的方法，这些疾病包括：代谢疾病、心血管疾病、纤维化疾病、肾病、自身免疫/慢性炎性疾病、囊性纤维化、各种癌症、脂质贮积障碍、神经退行性疾病和局部缺血/再灌注损伤。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术专利获得了政府的支持，其中，美国国立卫生研究院的资助项目为2R44DK116450-02。政府拥有本专利技术的某些权利。二氢神经酰胺去饱和酶通过将4,5-反式双键引入二氢神经酰胺的鞘脂碱基骨架来催化神经酰胺的形成。利用培养的细胞和分离的肌肉进行的研究表明，内源性神经酰胺和葡萄糖神经酰胺可以拮抗胰岛素刺激的葡萄糖摄取和合成代谢，因此可以模拟外源性鞘脂类似物的作用。此外，在肥胖啮齿类动物模型中进行的研究表明，对神经酰胺或葡萄糖神经酰胺生物合成的遗传或药理抑制具有胰岛素增敏作用。因此，过量生成的神经酰胺现被视为是一种重要的营养代谢产物，其可在肥胖者体内积累，能够改变细胞代谢并促进细胞凋亡，从而引发许多与代谢疾病相关的标志性事件。人二氢神经酰胺去饱和酶蛋白质至少有两种亚型——Des1和Des2。Des1最先被发现，且具有更为广泛的表达；因此，迄今为止，大多数已发表的研究都涉及所述亚型。已发表的数据表明，神经酰胺合成抑制剂，即二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂(例如，Des1)可有效治疗胰岛素抵抗和代谢疾病。此外，已发表的数据表明，二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂(例如，Des1)也可有效治疗各种癌症、囊性纤维化、纤维化疾病、心血管疾病、自身免疫/慢性炎性疾病和局部缺血再灌注损伤。本专利技术揭示了新型化合物和药物组合物，其中某些可抑制二氢神经酰胺去饱和酶，也揭示了合成及使用所述化合物的方法，包括通过施用所述化合物治疗患者的代谢障碍问题的方法。实施方式本专利技术提供了实施例1：结构式为(I)的化合物：或其盐类，其中：L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR3S(＝O)2-、-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-；W选自-NH-和-O-。R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；R2选自芳基和杂芳基，且任选地被1、2或3个R4基团取代；R3是H，或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；至少有一个R4是羟基，其他R4可以是一个或多个其他任选取代基；每个R5均独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；以及每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基。本文所揭示的某些化合物可能具有有效的Des1抑制活性，且可用于治疗或预防Des1在其中发挥积极作用的疾病或病症。因此，在广义上，某些实施例还提供了包含一种或多种本文所揭示的化合物的药物组合物、一种药学上可接受的载体以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施例提供了抑制Des1的方法。其他实施例提供了让需要接受Des1介导的疾病治疗的患者接受所述治疗的方法，其包含向患者施用治疗有效量的根据本专利技术的化合物或组合物。本专利技术还提供了本文所揭示的用于生产通过抑制Des1而有所改善的疾病或病症的治疗药物的某些化合物的用途。在某些实施例中，L是-C(＝O)-。在某些实施例中，L选自-S(＝O)2-和-NR3S(＝O)2-。在某些实施例中，L是-S(＝O)2-。在某些实施例中，L是-NR3S(＝O)2-。在某些实施例中，L选自-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-。在某些实施例中，L是-NR3C(＝O)-。在某些实施例中，L是-OC(＝O)-。在某些实施例中，W是-NH-。在某些实施例中，W是-O-。在某些实施例中，R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R4基团取代。在某些实施例中，R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且被1或2个R4基团取代。在某些实施例中，R2选自苯基和吡啶-2-基，且被1或2个R4基团取代。在某些实施例中，R2选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R4基团取代。在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代。在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成6-元杂环烷基，其任选地被1或2个R5基团取代。在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成被一个R5基团取代的哌啶或哌嗪环。在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成7-元杂环烷基，其任选地被1或2个R5基团取代。在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成被一个R5基团取代的氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷环。在某些实施例中，R5选自烷基和杂烷基，且任选地被1或2个R6基团取代。在某些实施例中，R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。在某些实施例中，R5选自苯基和吡啶基，且任选地被1或2个R6基团取代。在某些实施例中，R5是任选地被1或2个R6基团取代的苯基。在某些实施例中，R5是任选地被1或2个R6基团取代的吡啶基。在某些实施例中，R5选自(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一种均任选地被1或2个R6基团取代。在某些实施例中，R5选自(芳基)甲基和(杂芳基)甲基，其中任一种均任选地被1或2个R6基团取代。在某些实施例中，R5是(苯基)甲基，且任选地被1或2个R6基团取代。在某些实施例中，R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。在某些实施例中，R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基和4-(三氟甲基)苯基。在某些实施例中，R5选自4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。在某些实施例中，R5选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、5-氟吡啶-2-基和5-(三氟)吡啶-2-基。在某些实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式I所示的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180111 US 62/616,2531.一种结构式I所示的化合物



或其盐类，其中：
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR3S(＝O)2-、-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-；
W选自-NH-和-O-；
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或
R2选自芳基和杂芳基，且任选地被1、2或3个R4基团取代；
R3是H，或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；
至少有一个R4是羟基，其他R4可以是一个或多个其他任选取代基；
每个R5均独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；以及
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自-S(＝O)2-、-NR3S(＝O)2-、-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R4均独立地选自氰基、卤代基和羟基。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且被1或2个R4基团取代。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2在与W的附着点相对的位置被一个R4基团取代。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中
R2是以及
X选自CH和N。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中L是-NR3C(＝O)-。


8.根据权利要求6所述的化合物，其中L是-OC(＝O)-。


9.根据权利要求1所述、结构式为II的化合物



或其盐类，其中：
W选自-NH-和-O-；
X和Y独立地选自CH和N；
R5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；以及
n选自1和2。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中X是N。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5选自芳基和杂芳基，且任选地被1或2个R6基团取代。


12.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R6均独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和羟基。


13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。


14.根据权利要求13所述的化合物，其中每个R6均独立地选自卤代基和三氟甲基。


15.根据权利要求14所述的化合物，其中n是1。


16.根据权利要求15所述的化合物，其中W是NH。


17.根据权利要求16所述的化合物，其中Y是N。


18.根据权利要求17所述的化合物，其中R5选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R6基团取代。


19.根据权利要求18所述的化合物，其中每个R6均独立地选自氟代基和三氟甲基。


20.根据权利要求19所述的化合物，其中R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5是2,4-二氟苯基。


22.根据权利要求1所述、结构式为III的化合物



或其盐类，其中：
X和Y独立地选自CH和N；
R5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；以及
n选自1和2。


23.根据权利要求22所述的化合物，其中X是N。


24.根据权利要求23所述的化合物，其中Y是N。


25.根据权利要求24所述的化合物，其中每个R6均独立地选自卤代基和三氟甲基。


26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。


27.根据权利要求26所述的化合物，其中R5选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R6基团取代。


28.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R6均独立地选自氟代基和氯代基。


29.根据权利要求28所述的化合物，其中R5选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、5-氟吡啶-2-基和5-(三氟)吡啶-2-基。


30.根据权利要求1所述的化合物，其选自：























31.根据权利要求1所述的化合物或其盐类，其用作药物。


32.根据权利要求1所述的化合物或其盐类，其用于生产Des1介导的疾病或病症的预防或治疗药物。


33.一种包含根据权利要求1所述的化合物或其盐类、溶剂化物或其前药以及药学上可接受的载体的药物组合物。


34.根据权利要求33所述的药物组合物，其被配制用于口服给药。


35.根据权利要求33所述的药物组合物，其还包含另一种治疗剂。


36.一种抑制生物样品中二氢神经酰胺去饱和酶(Des)活性的方法，包含使生物样品与根据权利要求1所述的化合物接触。


37.一种让需要接受Des1介导的疾病治疗的受试者接受所述治疗的方法，包含向所述受试者给予根据权利要求1所述的化合物的步骤。


38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者是人类。


39.根据权利要求37所述的方法，其中所述Des1介导的疾病是一种代谢障碍。


40.根据权利要求39所述的方法，其中所述代谢障碍选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、酒精性肝病...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·罗梅洛，J·普利特则，
申请(专利权)人：森陶鲁斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US