一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用，其中，中间体如式Ⅰ所示：

【技术实现步骤摘要】
一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用
本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及用于制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的中间体以及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的合成方法。
技术介绍
Elexacaftor(VX-445)是新一代囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，由Elexacaftor(VX-445)，tezacaftor和ivacaftor三种药物构成的组合疗法的新药，可用于治疗携带一个F508del基因突变和一个功能最小化基因突变的囊性纤维化(CF)患者。现有技术专利CN110267948A中描述了由3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸与还原剂四氢铝锂反应制备得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，然而3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备目前均存在较大困难。专利WO2008/147544A1公开了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备方法，该方法工艺复杂，反应过程中需要用到正丁基锂、三甲基铝等易燃易爆危险化学品，生产过程安全隐患大，不易进行放大生产，反应方程式如下：专利CN109180459A中公开了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备方法，采用2-三氟甲基-2-丙醇为原料，通过上Ts，氰基取代，水解得到产品，起始原料价格昂贵且不易大量获得，制备过程中需使用剧毒化学品氰化钠且需要高温150度反应，条件苛刻，无法进行规模化放大生产，反应方程式如下：另外，专利JP2016-104702A描述了使用二甲基丙二酸甲酯化合物为原料，在特殊材质容器中，在四氟化硫/氟化氢作用下加热制备得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯，四氟化硫是发烟性带有强烈刺激臭气味的有毒气体，氢氟酸是具有剧烈刺激性气味的腐蚀性强酸，反应需在特种不锈钢设备中进行，反应条件苛刻，收率仅为20％，不利于放大生产，反应方程式如下：
技术实现思路
专利技术要解决的问题为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种生产成本低，合成条件简单，反应收率高，原子利用率高，适合大规模工业化安全生产的一种用于制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的中间体以及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法。用于解决问题的方案为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种中间体，所述中间体如式Ⅰ所示：其中，R1和R2分别独立地选自氢和C1-6烷基；G选自-OR3和-NR4R5，其中，R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基和C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基。优选的，R1和R2分别独立地选自氢和甲基；G选自-OR3和-NR4R5，其中，R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。优选的，R1和R2分别独立地选自氢和甲基；G选自-OR3和-NR4R5，其中，R3选自环己基、环戊基和1-2个甲氧基取代的苯基，R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。更优选的，所述中间体的结构为本专利技术还提供了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将3,3,3-三氟丙酸和保护试剂加入溶剂中，继续加入缩合试剂得到中间体A，反应方程式如下：其中，G选自-OR3和-NR4R5，其中，R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基；(2)将上述中间体A、甲基化试剂和碱加入到溶剂中，反应得到中间体B，反应方程式如下：(3)将上述中间体B溶于溶剂中，加入还原试剂，反应得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，反应方程式如下：优选的，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体，所述中间体如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种中间体，所述中间体如式Ⅰ所示：



其中，
R1和R2分别独立地选自氢和C1-6烷基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基和C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基。


2.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，
R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。


3.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，
R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己基、环戊基和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。


4.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构为





5.一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将3,3,3-三氟丙酸和保护试剂加入溶剂中，继续加入缩合试剂得到中间体A，反应方程式如下：



其中，G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基；
(2)将上述中间体A、甲基化试剂和碱加入到溶剂中，反应得到中间体B，反应方程式如下：



(3)将上述中间体B溶于溶剂中，加入还原试剂，反应得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，反应方程式如下：





6.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志强，赵晓磊，石松安，龚明，杨春，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，旺山旺水连云港制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32