过渡金属与环戊二烯基阴离子的苯并杂环衍生物的三羰基复合物制造技术

根据式(1)的过渡金属的复合化合物，其中M(CO)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】过渡金属与环戊二烯基阴离子的苯并杂环衍生物的三羰基复合物
本专利技术涉及适当设计的过渡金属的复合物，其呈现出高的血脑屏障渗透性并且可以用作CNS疾病的诊断剂/治疗剂。更具体地，涉及a)普遍的CNS疾病(包括阿尔茨海默病和脑肿瘤)的放射诊断，和b)这些复合物的治疗性应用。
技术介绍
血脑屏障和CNS药物血脑屏障(BBB)的穿透是用于中枢神经系统(CNS)并且尤其是用于脑的药物研发中的瓶颈[1]。血脑屏障的特征在于CNS毛细血管中内皮细胞的紧密排列和致密连接，并且用于维持脑腔微环境的稳定和防止有毒物质的进入。BBB给予的保护对于用于对抗脑病理学的治疗性干预的药物的有效运输形成了大的障碍。其特征在于BBB的存在防止了>98％的全部低分子量药物(400-500Da)和～100％的高分子量药物以及生物技术制品(单克隆抗体、蛋白质、基因治疗剂)达到脑部。除了低分子量以外，一系列的物理化学特征影响了BBB穿透，其中亲脂性是最重要的[2]。ComprehensiveMedicinalChemistry数据库(https:/www.sciencedirect.com/science/referenceworks/9780080450445#，2007)中记录的～7000种小分子药物中，仅有5％到达了CNS，且治疗了有限类型的病状(精神分裂症、抑郁、癫痫、慢性疼痛)。尽管获得了CNS药物研究的成功结果，但新的治疗剂通过BBB的有效运输的缺乏阻碍了它们从实验室运用到临床上。因此，并且主要是由于BBB的存在，对于大量的CNS疾病(包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌肉萎缩侧索硬化(A.L.S.)、脑肿瘤、脑和CSF损伤、细菌感染等)还没有有效的临床治疗性处理。因此，对于穿透BBB的药物的需求是合理且巨大的。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)呈现了非常普遍的CNS疾病的特征性实例，对其所有治疗方法都受到BBB存在的限制[3]。AD是痴呆的主要形式(总病例的～70％)，并且主要是影响老年人。全世界大约有4千6百万人受痴呆之苦，使其成为全球第7大死因，同时由于预期寿命的增加，预期受害者的数量在不久的将来会显著增加(https://www.alz.co.uk/research/statistics，http://www.who.int/gho/mortality_burden_disease/en/)。AD的主要组织病理学特征之一是脑的胞外空间中存在淀粉样斑块[4]。淀粉样斑块的主要蛋白质成分是40-或42-个氨基酸的β-淀粉样肽。β-淀粉样肽在尚未完全了解的条件下聚集成不溶性纤丝，其随着其它物质的参与逐渐累积形成淀粉样斑块。根据关于AD发病机理的主要理论(淀粉样蛋白级联假设)，β-淀粉样蛋白聚集成纤丝并随后形成淀粉样斑块与AD的病理学相关[5，6]。因此，它们构成了对抗AD的诊断和治疗方法的靶标。迄今为止，没有临床实验室检查和测试方案能够提高早期的、准确的和选择性的AD诊断。临床实践已经建立了一套诊断标准，其包括目的在于区分AD与呈现相似症状的其它密切相关疾病(如生理学衰老、血管性痴呆、缺血性事件、抑郁等)的神经心理学、生物化学和成像检查[7，8]。在2012年，FDA(食品与药品管理局，USA)批准了florbetapirF-18(商业名称：Amyvid，示意图1A)作为第一个放射诊断探针，用于使用正电子发射断层扫描(PET)示踪AD的淀粉样斑块，接着是2013年的flutametamolF-18(Visamyl，示意图1B)和2014年的florbetabenF-18(Neuraceq，示意图1C)[9]。使用PET成像不是常规检查，而是最常用于证实负荷的临床病症[10]。然而，最近NIH支持的聚焦于精神衰退前的早期诊断的阿尔茨海默病诊断指南版本变得明显，强调了对于更广泛地使用成像形式的需求(https://www.nia.nih.gov/news/alzheimers-diagnostic-guidelines-updated-first-time-decades)[11]。与PET放射诊断发展相平行，对用于淀粉样斑块检测的99mTc(γ-发射体)放射诊断与γ-相机断层扫描(单光子发射计算机断层扫描，SPECT)的探索已经吸引了全世界的科学兴趣。这是由于临床上最广泛使用的放射性核素99mTc具有用于体内成像的理想性质的事实，其通过便携式99Mo/99mTc发生器可广泛和更经济地利用，而对于其产生不需要回旋加速器基础构造，而PET同位素需要。已经针对研发具有淀粉样斑块亲和力和令人满意的BBB渗透性的放射剂合成了大量99mTc标记的各种结构(包括苯并呋喃、黄酮、查耳酮、苯并噻唑、苯并噁唑、姜黄素、菊花胺、Congo红的衍生物)和各种配位方式的化合物[9，12]。在已经用于针对AD诊断的99mTc放射剂寻求中的各种99mTc核中，特别提及环戊二烯基三羰基金属核[Cp99mTc(CO)3]，其也用于本专利技术中[13]。这种有机金属核对于CNS放射药物的研发呈现出非常有利的特性，因为其低分子量和小的尺寸、合适的亲脂性、稳定性和易于缀合生物活性分子的特征能够结合淀粉样斑块[14]。文献中的环戊二烯基三羰基复合物包括查耳酮模拟物(示意图2A)或通过酯(示意图2B，2C)或酰胺(示意图2D)键连接的2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑缀合物[15-18]。通过测定其对淀粉样斑块的化学亲和力(体外和离体)、测定其对淀粉样纤丝的结合常数Ki、和通过小鼠中的生物分布实验评估其脑吸收(表达为％注射的剂量/g器官，％ID/g)来进行目的在于作为放射诊断剂的新99mTc复合物的评价[17]。在最近的概括了现有文献数据的综述中[9]，表明了环戊二烯基三羰基99mTc复合物对β-淀粉样聚集物呈现出中到高的亲和力(Ki＝12.4-204.1nM)并且在体外将淀粉样斑块染色的潜能。然而，在生物分布实验中，对于它们中的大部分，只有有限的脑吸收，最高为1.06％ID/g。迄今为止，不存在集合了所有所需特性以进入作为AD早期诊断试剂的临床评估阶段的99mTc复合物。迄今为止，阿尔茨海默病尚不能治愈。目前可用的治疗仅仅是针对症状的，并且目的在于通过增强神经传递来减轻认知受损[19]。尽管投入了很大的科学研究，但目前仅有五种药物可用于治疗与记忆和思维相关的症状https://www.alz.org/research/science/_alzheimers_treatment_horizon.asp。对抗AD的主要治疗方法之一是抑制β-淀粉样肽聚集成可溶性寡聚物(其也与神经毒性相关[20])或聚集成不溶性淀粉样纤丝。已经针对其与β-淀粉样肽的相互作用及其具有振奋人心结果的干扰β-淀粉样肽聚集过程的潜能，在体外研究了大量合成的小分子和天然产物[21，22]。用检测淀粉样纤丝的硫黄素T(ThT)荧光测定和电子显微镜技术来评估潜在抑制剂在防止β-淀粉样肽聚集中的效力[23]。还通过测定其从β-淀粉样肽细胞毒性拯救神经元细胞的潜能来进行评估[24]。尽管文献中的许多化合物已知能干预本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式1的化合物或其药学上可接受的盐/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 GR 201801001281.根据式1的化合物或其药学上可接受的盐



其中
-M是能够形成CpM(CO)3+类型的三羰基环戊二烯基实体的Re、Tc、Mn或其它过渡金属；
-X是S、N、O；
-A是N或C-RA，B是N或C-RB，C是N或C-RC，D是N或C-RD，其中RA、RB、RC、RD相同或不同，并且选自氢、卤素、硝基-、烷基-、每个碳原子上具有0至3个卤原子的卤代烷基-、氨基烷基-、烷基氨基-、羟基、烷氧基-、苄氧基-、芳氧基-、-SO2-C(＝O)NR4R5、-C(＝S)NR4R5、-SO2NR4R5、-NC(＝O)R4，其中R4、R5相同或不同，并且是氢或C1-C6烷基-；
-当X＝N时，R1是氢、烷基-、烯基-、每个碳原子上具有0至3个卤原子的卤代烷基-、烷氧基烷基-、环烷基-、芳烷基-，而当X＝S、O时，R1不存在；
-R2、R3相同或不同，并且选自氢、-NR4R5、-NC(＝O)R4，其中R4、R5相同或不同，并且是氢或C1-C6烷基。


2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是C-RA，B是C-RB，C是C-RC和D是C-RD。


3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中M是Re、Tc或Mn。


4.根据之前的权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中M是Re或Tc。


5.根据之前的权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5相同。


6.根据之前的权利要求中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚·佩莱卡纽赞帕拉，玛丽娜·萨纽，米纳斯·帕帕佐普洛斯，扬尼斯·皮尔迈提斯，芭芭拉·马夫罗迪，安东尼奥·谢加尼，
申请(专利权)人：戴莫克里托斯国家科学研究中心，玛丽亚·佩莱卡纽赞帕拉，玛丽娜·萨纽，米纳斯·帕帕佐普洛斯，扬尼斯·皮尔迈提斯，
类型：发明
国别省市：希腊;GR