一种含有与铅或钍放射性核素连接的PSMA靶向化合物的络合物制造技术

本发明专利技术涉及包含前列腺特异性抗原(PSMA)靶向化合物的络合物，化合物通过TCMC或DOTA螯合部分与放射性核素(例如

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种含有与铅或钍放射性核素连接的PSMA靶向化合物的络合物
本专利技术涉及一种包含PSMA靶向化合物的络合物，该化合物与诸如212Pb或227Th的放射性核素连接。这些化合物以及包含此类化合物的药物组合物可用于医疗应用。这些应用包括对前列腺癌的治疗，并且络合物允许癌症的双重靶向性。与螯合剂接合的靶向尿素衍生物的肽和拟肽PSMA与212Pb或227Th络合，用于放射治疗。它们可用于单靶向和双靶向。
技术介绍
前列腺癌是导致男性相关癌症死亡的最常见原因之一。对新的有效的治疗方法有很大的需求，特别是对激素难治性晚期疾病的有效的治疗方法有很大的需求。骨转移是晚期疾病的常见问题，因此α粒子发射器223Ra(Xofigo)被引入作为晚期前列腺癌骨转移患者的骨特异性治疗。尽管223Ra作为一种骨导引子，对患者显示出显著的临床效果，但其活性仅限于骨转移，不针对软组织转移。前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射性配基靶向的载体分子有多种。Lutetium-177标记的PSMA-617(177Lu-PSMA-617)是放射性核素治疗中临床发展最为晚期的化合物。这种分子以适当的方式工作，并将相关肿瘤赋予正常组织的比率，用于寿命较长的(即几天的半衰期)放射性核素，包括177Lu和225Ac，但在早期(通常在注射后几小时)显示肾脏摄取高。对于寿命较短的放射性核素，如212Pb(半衰期为10.6小时)，最初的肾脏摄取有潜在的毒性问题。因此，使用PSMA配体有利于减少肾脏摄取，但这不应损害肿瘤摄取。PSMA配体分子由(1)PSMA结合区，(2)接头区和(3)螯合剂组成，其中接头区连接(1)和(3)。接头区也用来调节分子大小以及极性等，从而对体内分布特性产生影响。PSMA-617中使用的PSMA结合区(motif)是一种可以在这类分子中发现的结构，由几个不同的专利技术家和研究人员开发，包括PSMA-11和PSMAI&T以及131I和211At标记的PSMA结合配体。含有PSMA区域的新化合物是有必要的，因为目前所有的配体在测试中都面临着挑战，包括相对较低的放射生物学有效性(RBE)和次优的生物性分布。此外，还需要一种改进的阿尔法发射器，既可以针对骨转移，也可以针对软组织转移。本专利技术涉及解决这些挑战的化合物。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及本专利技术的络合物，其中化合物X通过螯合部分Z连接到放射性核素，例如212Pb或227Th。在本专利技术的一个实施例是放射性核素212Pb。在本专利技术的另一实施例是放射性核素227Th。螯合部分Z可选自以下组，组中包括：非环螯合物、环螯合物、穴状配体、冠醚、卟啉或环或非环聚膦酸盐、DOTMP、EDTMP、双膦酸盐、DOTA、DOTA衍生物、DOTA缀合的帕米膦酸盐、TCMC、TCMC衍生物、TCMC缀合的帕米膦酸盐、抗体缀合DOTA、抗体缀合TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和oxo-Do3A。在本专利技术的一个实施例是接头DOTA或DOTA衍生物。在本专利技术的另一个实施例是接头TCMC或TCMC衍生物。对于227Th而言，含八齿羟基吡啶酮的配体，如3，2-HOPO，特别适合。本专利技术的一个方面涉及根据本专利技术的用作药物的放射性药物组合物。本专利技术的一个方面涉及根据本专利技术的用于治疗软组织和/或骨骼疾病的放射性药物组合物。在本专利技术的一个实施例中，骨骼疾病选自以下组，组中包括：从癌症到乳腺、前列腺、肾脏、肺、骨或多发性骨髓瘤的骨骼转移，或引起不希望的钙化的非癌症疾病，包括强直性脊柱炎。附图说明附图文本图1显示在224Ra的存在下分别注射212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617后2小时212Pb的生物分布。图2显示用盐水，52MBQ177Lu-OSMA-617和0.32MBQ212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1处理后C4-2PSMA阳性异种移植物小鼠的存活率。具体实施方式使用了一些缩写肽模拟物-也称为肽模拟物，是设计用于模拟肽的小蛋白质样链。它们通常来自修饰现有肽，或通过设计模拟肽的类似系统，这些肽例如类肽和β-肽。不管该方法如何，改变的化学结构被设计成有利于调节分子性质，例如稳定性或生物活性。这可以在现有肽基础上开发药物样化合物中起作用。这些修饰涉及肽的变化，这些变化不会自然发生(例如改变的骨架和非天然氨基酸的掺入)。基于它们与前体肽的相似性，肽模拟物可以分为四类(A–D)，其中A的相似性最高，D的相似性最低。A类和B类涉及肽样支架，而C类和D类包括小分子。PSMA-前列腺特异性膜抗原。同义词PSMA，前列腺特异性癌抗原，PSM，FGCP，FOLH，GCP2，mGCP，GCPII，NAALAD1，NAALAdase，FOLH1，谷氨酸羧肽酶2，谷氨酸羧肽酶II，膜谷氨酸羧肽酶，N-乙酰化-α连接的酸性二肽酶I，蝶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶，叶酰聚γ-谷氨酸羧肽酶，叶酸水解酶1，前列腺特异性膜抗原，细胞生长抑制蛋白27DOTMP-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)EDTMP-乙二胺四(亚甲基膦酸)EDTA-乙二胺四乙酸p-SCN-Bn-DOTA-2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸DOTA-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，也用于苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(例如与单克隆抗体缀合)p-SCN-Bn-TCMC-2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷TCMC-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷，也用于苄基-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷(例如与单克隆抗体缀合)mAb-单克隆抗体。HOPO-Me-3,2-HOPO，八齿羟基吡啶酮用于络合227Th,4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺基)乙基)氨基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸和衍生物。配体1-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA等。配体2-p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2，p-SCN-Bn-DOTA-PSMA等以下相同的缩写用于酸，盐或螯合剂的部分或完全解离形式。本专利技术涉及基于小分子尿素衍生物作为携带212Pb的前列腺癌细胞靶向剂的单向靶和双向靶性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，包括PSMA单元和螯合单元，其特征在于，所述PSMA单元是连接到所述螯合单元的碳主链，并且其中所述化合物由下式表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 EP 17206887.61.一种化合物，包括PSMA单元和螯合单元，其特征在于，所述PSMA单元是连接到所述螯合单元的碳主链，并且其中所述化合物由下式表示：



其中X是-NH2或-OH。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：



p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：



p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2。


4.一种包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物的络合物，其中所述化合物与放射性核素络合，所述放射性核素选自：212Pb、212Bi、213Bi、225Ac或227Th。


5.根据权利要求2所述的络合物，其特征在于，根据权利要求2所述的化合物(p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1)与212Pb络合。


6.根据权利要求3所述的络合物，其特征在于，根据权利要求2所述的化合物(p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2)与212Pb、212Bi、213Bi、225Ac或227Th络合。


7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述化合物或根据权利要求4-6中任一项所述络合物以及稀释剂、载体、表面活性剂和/或赋形剂。


8.根据权利要求7所述的放射性药物组合物，其特征在于，还包含224Ra。


9.根据权利要求8所述的放射性药物组合物，其特征在于，224Ra和212Pb的量处于放...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伊·哈维克·拉森，
申请(专利权)人：塞控斯公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO