稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种稠环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递，如程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到治疗肿瘤的效果。PD-1/PD-L1是近年来肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
20190513 CN 20191039534881.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CRaaRbb)n1NRcc-、-(CH2)n1S(RaaRbb)n2-、-(CH2)n1S(CH2)n2C(O)O-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2C(O)NRcc-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)N(Raa)(CRbbRcc)n2-、-N(Raa)(CRbbRcc)n1-、-(CH2)n1N(Raa)C(O)(CH2)n2-、-N(Raa)(CRbbRcc)n1(CH2)n2NRdd-或-(CH2)n1S(CH2)n2C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O-、-(CRaaRbb)n1NRcc-、-(CH2)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CH2)n2C(O)-、-(CH2)n1S(CH2)n2C(O)NRaa-、-(CH2)n1C(O)(CH2)n2-、-(CH2)n1C(O)N(Raa)(CRbbRcc)n2-、-N(Raa)(CRbbRcc)n1-、-(CH2)n1N(Raa)C(O)(CH2)n2-、-N(Raa)(CRbbRcc)n1(CH2)n2NRdd-或-(CH2)n1S(CH2)n2C(O)NRaa-；
L3选自键或-(CH2)n1-；
X选自卤素，优选氯；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、羟烷基、氰基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb或-(CH2)n1N(Raa)(CH2)n2Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、卤素、取代或未取代的氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、羟烷基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氘代烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb、Rcc和Rdd中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3、4、5或6的整数；
y为0、1、2、3、4、5或6的整数；
n1为0、1或2的整数；且
n2为0、1或2的整数。


2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂环基；
R5选自氢原子、氘原子、烷基、羟烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb或-(CH2)n1N(Raa)(CH2)n2Rbb；
z为0、1或2的整数；
环A、环B、L1～L3、X、R1、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾蜜，高鹏，李剑，许鹏，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31