一种人工器官制造模具及人工器官制造方法技术

本发明专利技术属于人工器官制造技术领域，尤其涉及一种人工器官制造模具及人工器官制造方法。能够实现在复杂器官前体中带有树状分支通道的血管、胆管、神经、器官、乳管等通道的体外快速制造。包括底座模具、支撑模具、顶盖模具、多个二级通道模具和至少一级的外壳模具；一级通道模具垂直或倾斜地固定在底座模具上；底座模具底面为平面、凹面或者凸面，采用多层台阶形状，最内侧的台阶固定的是支撑模具，其余外侧台阶固定的是外壳模具，支撑模具固定在底座模具上；顶盖模具四周有一圈向下的台阶，顶盖模具中间设置有一个加料孔，用于注入含有细胞的基质材料，加料孔四周设置有多个倾斜的安装孔。

【技术实现步骤摘要】
一种人工器官制造模具及人工器官制造方法
本专利技术属于人工器官制造
，尤其涉及一种人工器官制造模具及人工器官制造方法。
技术介绍
利用先进的技术构建生物人工器官进行器官移植，高通量药物筛选，病理学研究等是现代科学技术发展的必然趋势。人体组织器官的损伤、衰竭或缺损等情况会造成器官功能障碍以致会影响患者的正常生活和生命安全。药物治疗等方法只能在一段时间起到作用，不能长期保持患者的健康，器官移植是治疗此类疾病的希望，但存在供体器官缺乏，患者免疫排斥反应等的问题。所以为了解决此类终末期器官损伤，使用组织工程技术，将细胞生物学和材料科学相结合，进行体外或体内构建组织和器官成为了一大发展方向。使用组织工程技术，可以利用患者自身的自体细胞进行体外培养，培养出符合患者需求的人工组织和器官，既能解决供体器官缺乏的问题，又能解决患者器官移植后会产生的免疫排斥反应的问题，给终末期器官损伤的患者带来了希望。体外构建组织和器官还可以作为体外疾病/癌症组织模型来预测药物对疾病的治疗反映或药物的毒性反应，并且可以通过构建的疾病模型来研究疾病的发生过程，研究组织病理学。相较二维细胞培养模型和动物模型，组织工程学中构建的体外模型更具优势。近年来，组织工程已经在骨、皮肤等结构相对简单的领域取得了一些成就，但在一些结构相对复杂的器官的体外构建上迟迟难以得到突破。主要原因是复杂的器官往往需要更复杂的细胞构成，需要血管，神经，胆管，气管等管状网络体系。尤其是对于血管网络的构建，是在体外培养复杂组织器官的重要一环。血管网络能够为器官的各部分组织细胞提供充足的氧气和营养的同时将代谢废物排出体外，保证各种生理功能正常运行。研究表明，肝细胞在毛细血管周围100～200μm的范围内才容易存活，否则很快会因氧气和营养物质的缺乏而死亡，缺乏足够精细的血管网络将很难实现体积较大的组织的构建。其他的一些管状结构在器官构建中也非常重要，如果不能很好的构建这些管状结构，那么制造出的人工器官就容易产生相当大的死核区域，很难维持正常的组织结构和生理功能。因此，血管，神经等分支管道的构建已经成为了人工器官制造领域的研究热点。专利（申请号为201210324600.4）《利用旋转组合模具制备纺锤状复杂器官前体的方法》中提出了一种利用可旋转组合模具制备纺锤体状的多层次的复杂器官前体的方法。该方法的优点是在旋转的过程中细胞和基质充分混合，水凝胶块中也不会有气泡，理论上可以通过模具的旋转形纺锤体状的多层次复杂器官，但缺点是模具的旋转中心只有一个，所以这种组合模具目前只能用于含一组分支通道的纺锤体状器官前体的成形，另一个缺点是在拔除内模具时易造成已成型的结构的破坏。专利（申请号为201510419730.X）《一种制备带多分支通道的组织器官前体的方法及专用模具》中提出了一种用于制备带多分支通道的器官前体的专用模具，此种模具的缺点在于分支内模具不能拆卸，且大小管道之间易错位，将多分支通道模具脱模时容易对已经成形的结构造成破坏。操作上中间操作步骤复杂，粘稠度稍高的基质溶液很难充满整个内腔。专利申请文件（申请号为201910682212.5）《可拆卸式专用模具及制备多分支通道复杂器官前体的方法》中提出了一种用于制备多分支通道的复杂器官前体的专用模具以及相应的制备方法。该专用模具内部通道模具是可拆卸的，从已成型的细胞基质层中取出时不会对已成形的结构造成破坏，但存在拆卸操作比较困难的问题。专利申请文件（申请号为202010361588.9）《制备复杂器官的专用组合模具及其制备肝脏前体的方法》中提出了一种仿肝小叶结构的组合模具用于制备拥有血管和胆管网络的肝脏前体并介绍了制备方法。该专用组合模具采用仿生学方法，血管网络贯穿整个肝脏前体，但存在的问题是更适合制备肝脏前体，对于其他复杂器官的制备不理想。
技术实现思路
本专利技术就是针对现有技术存在的缺陷，提供一种人工器官制造模具及人工器官制造方法，其利用仿生学原理模仿血管，胆管等分支结构，通过将一组树状分支通道拆分为上下两组，克服了整体树状通道模具难以从已成型的水凝胶结构中完全不破坏其结构取出的缺点。能够实现在复杂器官前体中带有树状分支通道的血管、胆管、神经、器官、乳管等通道的体外快速制造。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案，一种人工器官制造模具，包括设置有一级通道模具的底座模具、支撑模具、顶盖模具、多个二级通道模具和至少一级的外壳模具。一级通道模具垂直或倾斜地固定在底座模具上。底座模具底面为平面、凹面或者凸面，采用多层台阶形状，最内侧的台阶固定的是支撑模具，其余外侧台阶固定的是外壳模具，（如阶梯数为n，则外壳模具数量为n-1；）。支撑模具固定在底座模具上，并支撑顶盖模具。顶盖模具四周有一圈向下的台阶，能卡在支撑模具上进行固定，顶盖模具中间设置有一个加料孔，用于注入含有细胞的基质材料，加料孔四周设置有多个倾斜的安装孔，用来固定多个二级通道模具。二级通道模具的数目与顶盖模具上对应的安装孔的数目相同。外壳模具的外围尺寸和底座模具对应的阶梯的尺寸相同，（可调节底座模具阶梯的尺寸和外壳模具的尺寸调节每一层细胞基质层的厚度；）。下一级外模具的内腔和上一级外模具的内腔平滑过渡，且外模具的内腔具有和预设组织器官相同的轮廓。进一步地，二级通道模具包括底座，中部和上部通道柱；底座是一个扁平的圆柱体，用于将二级通道模具固定（限位）在顶盖模具上；中部与顶盖模具上的安装孔契合；上部通道柱的尺寸小于中部，用于在通道柱上交联好的细胞水凝胶层在顶盖模具的安装孔中进出留空间；并在上部通道柱上提前进行细胞基质材料的交联，进行血管化，胆管化培养，再进行模具组装，形成细胞基质块。进一步地，一级通道模具在底座模具上的位置是可以根据需求来进行变化的，根据所需的树状分支通道的形状和已确定好的一级通道模具的位置和长度，确定需要二级通道模具的数量以及计算各个二级通道模具应固定的位置和二级通道模具的长度，进而确定各个二级通道模具和顶盖模具安装孔的位置和角度。进一步地，由一级通道模具和二级通道模具所构成的树状分支通道可以为多组。例如在底座模具上设计两个一级通道模具，并设计相应的二级通道模具的位置，长度和粗细，进一步调节其他部分模具，就得到了内部双树状分支通道，外部多层细胞基质层的复杂器官前体。进一步地，底座模具，支撑模具，顶盖模具，一级通道模具，二级通道模具和外壳模具的材料均采用硬质无生物毒性的合成高分子材料或者金属材料；所述合成高分子材料为合成纤维、光敏树枝、聚乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚氨酯中的任意一种。进一步地，一级通道模具的尺寸大于二级通道模具的尺寸，一级通道模具的直径在1mm～3cm；二级通道模具的直径在0.1mm～1cm；支撑模具的直径根据通道模具直径的变化和实验的需要进行调整；顶盖模具的加料口的位置和大小可通过避开已定的二级通道模具安装孔的位置，根据需要进行调节；底座模具的台阶从中间向两边逐级升高，台阶的级数范围为1～20；底座模具外形及各级台阶截面为圆型、椭本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种人工器官制造模具，包括设置有一级通道模具（201）的底座模具（101）、支撑模具（102）、顶盖模具（103）、多个二级通道模具（202）和至少一级的外壳模具；其特征在于，一级通道模具（201）垂直或倾斜地固定在底座模具（101）上；/n底座模具（101）底面为平面、凹面或者凸面，采用多层台阶形状，最内侧的台阶固定的是支撑模具，其余外侧台阶固定的是外壳模具，支撑模具（102）固定在底座模具上，并支撑顶盖模具；/n顶盖模具（103）四周有一圈向下的台阶，能卡在支撑模具上进行固定，顶盖模具中间设置有一个加料孔，用于注入含有细胞的基质材料，加料孔四周设置有多个倾斜的安装孔，用来固定多个二级通道模具；/n二级通道模具（202）的数目与顶盖模具上对应的安装孔的数目相同；/n外壳模具的外围尺寸和底座模具对应的阶梯的尺寸相同，下一级外模具的内腔和上一级外模具的内腔平滑过渡，且外模具的内腔具有和预设组织器官相同的轮廓。/n

【技术特征摘要】
1.一种人工器官制造模具，包括设置有一级通道模具（201）的底座模具（101）、支撑模具（102）、顶盖模具（103）、多个二级通道模具（202）和至少一级的外壳模具；其特征在于，一级通道模具（201）垂直或倾斜地固定在底座模具（101）上；
底座模具（101）底面为平面、凹面或者凸面，采用多层台阶形状，最内侧的台阶固定的是支撑模具，其余外侧台阶固定的是外壳模具，支撑模具（102）固定在底座模具上，并支撑顶盖模具；
顶盖模具（103）四周有一圈向下的台阶，能卡在支撑模具上进行固定，顶盖模具中间设置有一个加料孔，用于注入含有细胞的基质材料，加料孔四周设置有多个倾斜的安装孔，用来固定多个二级通道模具；
二级通道模具（202）的数目与顶盖模具上对应的安装孔的数目相同；
外壳模具的外围尺寸和底座模具对应的阶梯的尺寸相同，下一级外模具的内腔和上一级外模具的内腔平滑过渡，且外模具的内腔具有和预设组织器官相同的轮廓。


2.根据权利要求1所述的一种人工器官制造模具，其特征在于：二级通道模具（202）包括底座（401），中部（402）和上部通道柱（403）；底座（401）是一个扁平的圆柱体，用于将二级通道模具固定（限位）在顶盖模具上；中部（402）与顶盖模具上的安装孔契合；上部通道柱（403）的尺寸小于中部（402），用于在通道柱上交联好的细胞水凝胶层在顶盖模具的安装孔中进出留空间；并在上部通道柱上提前进行细胞基质材料的交联，进行血管化，胆管化培养，再进行模具组装，形成细胞基质块。


3.根据权利要求1所述的一种人工器官制造模具，其特征在于：一级通道模具（201）在底座模具上的位置是可以根据需求来进行变化的，根据所需的树状分支通道的形状和已确定好的一级通道模具的位置和长度，确定需要二级通道模具的数量以及计算各个二级通道模具应固定的位置和二级通道模具的长度，进而确定各个二级通道模具和顶盖模具安装孔的位置和角度。


4.根据权利要求1所述的一种人工器官制造模具，其特征在于：由一级通道模具和二级通道模具所构成的树状分支通道可以为多组。


5.根据权利要求1所述的一种人工器官制造模具，其特征在于：底座模具、支撑模具、顶盖模具、一级通道模具、二级通道模具及外壳模具的材料均采用硬质无生物毒性的合成高分子材料或者金属材料；所述合成高分子材料为合成纤维、光敏树枝、聚乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚氨酯中的任意一种。


6.根据权利要求1所述的一种人工器官制造模具，其特征在于：一级通道模具（201）的尺寸大于二级通道模具的尺寸，一级通道模具的直径在1mm～3cm；二级通道模具的直径在0.1mm～1cm；支撑模具（102）的直径根据通道模具直径的变化和实验的需要进行调整；顶盖模具（103）的加料口的位置和大小可通过避开已定的二级通道模具安装孔的位置，根据需要进行调节；底座模具（101）的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小红，刘娇，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21