手性螺环单膦配体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。分别为如下式1、式2、式3结构化合物，

【技术实现步骤摘要】
手性螺环单膦配体及其制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。
技术介绍
不对称催化反应是有机合成领域中的研究热点，而不对称催化氢化反应是不对称催化合成领域中的研究热点。不对称催化氢化反应具有完美的原子经济性和清洁高效等特点，是最受青睐的不对称合成方法之一。20世纪60年代初，人们并不知道催化不对称氢化反应是否可行，能否通过催化不对称反应生产出过量的某一对映体被WilliamS.Knowles证实。WilliamS.Knowles的实验以1966年Osborn和Wilkinson发表的结构如下式A所示的化合物与Horner和Mislow合成的结构如下式B所示的手性膦化物为基础。WilliamS.Knowles分析对比研究前人已有成果后，提出了自己的假设，他推测如果Osborn和Wilkinson的金属配合物(Ph3P)3RhCl的三苯基膦被手性膦化物对映体中的一个异构体所取代，有可能会产生一种能够实现不对称合成的由过渡金属制成的手性结构催化剂。最开始，WilliamS.Knowles用(-)-甲基正丙基苯基膦替代威尔金森催化剂中的三苯基膦，并以此为催化剂催化氢化α-苯基丙烯酸，得到一种对映体过量15％的氢化产物，这一重要科研突破被报道在WilliamS.Knowles等人于1968年发表的期刊文献ChemCommun,1968:1445中。虽然对映体过量相对于目前水平还较低，但在此方向却是突破性的进展。在提高催化剂催化效率的过程中，通过对各种不同结构的膦化物对映体进行反复试验，WilliamS.Knowles及其合作者终于制备出能够生成更多比率有益异构体的适用催化剂，它们采用[Rh((R,R)-DiPAMP)COD]+BF-4为催化剂，从非手性的烯胺出发，经过一步催化不对称氢化反应和一步简单的酸性水解反应得到结构式如下的L-Dopa(治疗帕金森综合症的有效药物)，从而解决了工业上制备L-Dopa的关键步骤，该路线报道在WilliamS.Knowles于1983发表的期刊文献AccChenmRes.1983,6:106中，具体的合成路线如下：此合成路线于1974年投入生产，是第一个通过催化不对称反应合成的商品药物。1980年，催化不对称氢化反应的另一个开拓者RyojiNoyori与合作者发现一种结构试下式BINAP所示的手性双膦配体其中任何一个对映体与铑的配合物比其他多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明显更强的活性。他最大的贡献是将BINAP-Ru配合物引入催化不对称氢化反应。这些手性钌配合物可用于立体选择性地催化氢化一系列不饱和羧酸。其立体选择性要比铑催化剂高得多。另外，含卤素的BINAP-Ru配合物催化剂催化氢化β-酮酸酯可以(对映体过量达到100％)，其结果甚至优于许多生物催化剂。这就为有机化学家设计合成路线提供了一个强有力的选择。由于此系列催化剂具有高效性，在一些反应中可以达到1:106的效率。使得反应过程更经济，同时也大大减少了有害废弃物的产生，有利于环境保护。另外，还可以根据需要方便地选择BINAP相应的对映体，并且适用于高浓度(反应物浓度可达到50％)的有机溶液，对药、农药和香料等生产具有重要意义。从20世纪80年代初期开始，日本高砂公司就利用此系列催化剂生产L-薄荷醇。另外，(R)-1,2-丙二醇(合成抗菌药Levofloxacin的手性中间体)、azetidinone(合成抗生素Carbapenem的一个手性中间体)能投入工业生产也是此系列催化剂的杰作。在不对称催化氢化领域，虽然已经有很多手性配体和催化剂报道，但是整体而言，应用于芳香基多取代乙烯的烯氢化反应的催化剂体系还很少。鉴于工业化生产时，多条工艺路线的选择，有必要开发出其他的，更多的，可应用于芳香基多取代乙烯的烯氢化反应的高效、高选择性的手性配体和催化剂以供工业化生产时选择。
技术实现思路
本专利技术提供了手性螺环单膦配体、其中间体及其制备方法。最终，制备得到的手性螺环单膦配体具有较高的收率及光学纯度，并且获得了新的中间体。这不仅体现出了本专利技术制备方法上的新颖性，而且，高纯度的产物证明了本专利技术具有显著的技术效果。为实现本专利技术的技术目的，本专利技术提供了如下的技术方案：本专利技术第一方面提供了具有如下式1结构的手性螺环单膦配体，包括其消旋体及光学异构体，其中，m,n各自独立地为0、1、2或3的整数；X为CR1R2、NR1、O或S；R1和R2各自独立地为氢、C1-C8的烷基、苯基、1-萘基、2-萘基、C1-C8的烷氧基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；R为氢、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、苯基、被1-5个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羧基、羟基、被1-3个氟取代的C1-C8的烷基、被1-3个氯取代的C1-C8的烷基、被1-3个溴取代的C1-C8的烷基、被1-3个碘取代的C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；Y为O或CH2；Z为NR3R4、OR5、R6；R3、R4、R5、R6各自独立地为C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、苯基、被1-3个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基。所述C1-C8的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；优选地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚烷、正辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；较优选地为甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚烷、正辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷；更优选地为甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、环丙烷；最优选地为甲基、乙基。所述C1-C8的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基、环辛氧基；优选地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性螺环单膦配体1，其结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性螺环单膦配体1，其结构式如下：



包括其消旋体及光学异构体，其中，
m，n各自独立地为0、1、2或3的整数；
X为CR1R2、NR1、O或S；R1和R2各自独立地为氢、C1-C8的烷基、苯基、1-萘基、2-萘基、C1-C8的烷氧基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
R为氢、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、苯基、被1-5个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、羧基、羟基、被1-3个氟取代的C1-C8的烷基、被1-3个氯取代的C1-C8的烷基、被1-3个溴取代的C1-C8的烷基、被1-3个碘取代的C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、被1-3个C2-C9的酯基取代的C1-C8的烷基；
Y为O或CH2；
Z为NR3R4、OR5、R6；R3、R4、R5、R6各自独立地为C1-C8的烷基、被1-3个羟基取代的C1-C8的烷基、被1-3个羧基取代的C1-C8的烷基、苯基、被1-3个C1-C8的烷基取代的苯基、被1-5个C1-C8的烷氧基取代的苯基、被1-5个苯基取代的苯基、1-萘基、2-萘基。


2.根据权利要求1所述的手性螺环单膦配体，其特征在于，所述C1-C8的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；所述C1-C8的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基、环辛氧基；所述C2-C9的酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基、正辛氧羰基、异辛氧羰基、新辛氧羰基、仲辛氧羰基、叔辛氧羰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：严普查，华允宇，程厚安，张金柱，李原强，
申请(专利权)人：浙江瑞博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33