【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新颖方法及中间物相关申请本申请要求于2018年1月10日提交的美国临时申请号62/615,678及于2018年2月22日提交的国际申请号PCT/CN2018/076982的申请日的权益。每个前述申请的全部内容通过引用合并于此。
本专利技术是关于用于制备适用作可溶性鸟苷酸环化(sGC)的化合物的方法及中间物。该等方法以高纯度及高产量产生式I的稳定3-(2-嘧啶基)吡唑。此等方法具有涉及适合于放大以用于大规模生产的温和反应条件的额外优点。式I先前技术sGC为用于活体内的NO的初级受体。sGC可经由NO依赖性及NO独立性机制活化。回应于此活化，sGC将鸟苷-5'-三磷酸盐(GTP)转化成第二信使cGMP。增加的量的cGMP又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及离子通道的下游效应物的活性。在体内，NO藉由各种氧化氮合成酶(NOS)及藉由无机硝酸盐的循序还原由精胺酸及氧合成。实验及临床迹象指示，NO浓度降低、NO生物可用性降低及/或对内源性产生的NO的反应降低促成疾病的...
【技术保护点】
1.一种用于制备式(4)化合物的方法：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180110 US 62/615,678;20180222 CN PCT/CN2018/07691.一种用于制备式(4)化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4)化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子。
2.一种用于制备式II化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
及
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐缩合该式(4)化合物，以形成该式II化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
3.一种制备式II化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，視情況在存在添加的N,O-二甲基羥胺或其鹽(例如HCl鹽)的情況下，允許混合物發生反應以形成式(4)化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
及
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供该式II化合物
R2-CH2-X
(22)；
其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
4.一种制备化合物(9)的方法：
化合物(9)，
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，視情況在存在添加的N,O-二甲基羥胺或其鹽(例如HCl鹽)的情況下，允許混合物發生反應以形成式(4)化合物：
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合该式(4)化合物，以形成该式II化合物；
iv)对该式II化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
5.一种制备化合物(9)的方法：
化合物(9)，
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，視情況在存在添加的N,O-二甲基羥胺或其鹽(例如HCl鹽)的情況下，允許混合物發生反應以形成式(4)化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(21)的中间物以提供该式II化合物：
iv)对该式II化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
6.一种制备式III化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐缩合该式(4)化合物，以形成式II化合物，
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
及
v)用磷酰氯氯化该式(9)的醇化合物以形成式III化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
7.一种制备式III化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物：
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
及
v)用磷酰氯氯化该式(9)的醇化合物以形成该式III化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及
X為選自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的離去基。
8.一种制备式IV化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐缩合该式(4)化合物，以形成式II化合物，
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
v)用磷酰氯且视情况在碱的存在下于非质子性有机溶剂中氯化该式(9)的醇化合物，以形成式III化合物：
vi)使式(10)的胺化合物：
视情况在碱的存在下与该式III化合物反应，得到该式IV化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子，
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
9.一种制备式IV化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物：
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
v)用磷酰氯氯化该式(9)的醇化合物以形成式III化合物：
vi)使式(10)的胺化合物：
视情况在碱的存在下与该式III化合物反应，得到该式IV化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
10.如请求项1至9中任一项的方法，其中该式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
a)使式(5)的二溴嘧啶化合物：
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
b)在碱及Pd催化剂的存在下及视情况在Cu(I)催化剂的存在下使该式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中偶合，以形成式(7)化合物：
及
c)将该式(7)化合物去硅烷化，以形成该式(2)的嘧啶化合物。
11.如请求项1至10中任一项的方法，其中该式(1)化合物是藉由以下制备：使式(8)的羧酸
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐反应，以形成该式(1)的酰胺。
12.如请求项1至11中任一项的方法，其中R1为5员杂芳环。
13.如请求项12的方法，其中R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环。
14.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2为视情况经R5的至多两个个例取代的苯基。
15.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2为视情况经R5的一个个例取代的苯基。
16.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2由式表示。
17.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2为视情况经R5的至多两个个例取代的6员杂芳基；且其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子。
18.如请求项2至17中任一项的方法，其中各R5独立地为甲基或卤素。
19.如请求项18的方法，其中各R5独立地为卤素。
20.如请求项18的方法，其中各R5为氟。
21.如请求项8至20中任一项的方法，其中R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。
22.如请求项21的方法，其中R6为氢。
23.如请求项8至22中任一项的方法，其中R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。
24.如请求项23的方法，其中R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
25.如请求项8至24中任一项的方法，其中各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
26.如请求项1至11中任一项的方法，其中：
R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；
R2为视情况经R5的一或两个个例取代的苯基；
各R5为氟；
R6为氢；
R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
27.如请求项1至11中任一项的方法，其中：
R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；
R2为
各R5为氟；
R6为氢；
R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
28.如请求项1至27中任一项的方法，其中步骤i)中的该碱为正丁基锂。
29.如请求项1至28中任一项的方法，其中该方法包含使该式(1)的酰胺与该式(2)的嘧啶化合物的反应产物与包含N,O-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成该式(4)化合物。
30.如请求项29的方法，其中该溶液包含N,O-二甲基羟胺盐酸盐。
31.如请求项29或30的方法，其中该酸为酸的水溶液。
32.如请求项31的方法，其中该酸为盐酸。
33.如请求项29或30的方法，其中该酸为冰醋酸。
34.一种制备式(4')化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物。
35.一种制备式V化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
及
iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成该式V化合物。
36.一种制备式V化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
及
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供该式V化合物：
其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
37.一种制备化合物(9')的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐(例如HCl盐)缩合该式(4')的化合物，以形成该式V化合物：
iv)对该式V化合物去甲基化以形成醇化合物(9')。
38.一种制备化合物(9')的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供该式V化合物：
iv)对该式V化合物去甲基化以形成醇化合物(9')；其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
39.一种制备式VI化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
及
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成该式VI化合物。
40.一种制备式VI化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物；
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
及
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成该式VI化合物；其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
41.一种制备式VII化合物的方法：
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
与式(2)的嘧啶化合物：
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
iii)视情况在碱的存在下用式的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
iv)对该式V化合物去甲基化以形...
【专利技术属性】
技术研发人员：德布拉·简·华莱士，周凤儿，王雨光，中井隆史，维鲁·瓦哈·雷迪·卡娜得，韦恩·C·谢勒，威廉·基塞尔，薛松，艾哈迈德·哈沙什，
申请(专利权)人：赛克里翁治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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