一种维奈托克关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种维奈托克关键中间体的合成方法。本发明专利技术以4‑溴‑2‑氟苯甲酸（Ⅰ）为原料，经酯化得4‑溴‑2‑氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ），4‑溴‑2‑氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）进一步与5‑羟基‑7‑氮杂吲哚（Ⅲ）发生取代反应，即可得维奈托克的中间体4‑溴‑2‑[(1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑5‑基)氧基]苯甲酸叔丁酯（Ⅳ），该方法比传统的格式试剂法操作简单，避免了无水无氧的苛刻条件，且经过改良后收率与纯度更高，可明显提高下一步的取代反应收率。

【技术实现步骤摘要】
一种维奈托克关键中间体的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种维奈托克关键中间体的合成方法。
技术介绍
维奈托克是艾伯维(Abbvie)和基因泰克(Genetech)合作开发的一款靶向BCl-2选择性抑制剂，其作为全球首个蛋白-蛋白相互作用(Protein-ProteinInteraction，PPI)抑制剂，分别于2015年4月和2016年12月获得美国FDA和欧盟的上市许可，曾用名或编号有GDC-0199，商品名为VENCLEXTA™，维特克拉，用于治疗携带17p删除突变(del17p)的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(R/RCLL)患者，维奈托克曾获得美国FDA三个突破性药物资格(突破性药物认定、优先审查资格和加速审批资格)和孤儿药地位。维奈托克单药治疗使患者癌细胞数量实现临床意义的降低，总缓解率高达79%。上市至今，有效缓解了目标适应症患者人群的病痛，据EvaluatePharma分析，预计其2020年销售额可达14亿美元，具有良好的临床价值和广阔的市场前景。传统工艺在制备中间体Ⅱ时，多以格氏试剂三异丙基氯化镁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下反应步骤：/n在DMAP催化下，4-溴-2-氟苯甲酸（Ⅰ）与boc酸酐于有机溶剂中发生酯化反应，反应结束后以酸碱洗涤，蒸干得4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）；/n将步骤（a）所得的4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）与5-羟基-7-氮杂吲哚（Ⅲ）在碱性条件下发生取代反应，反应结束经后处理得到维奈托克的关键中间体4-溴-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酸叔丁酯（Ⅳ）。/n

【技术特征摘要】
1.一种维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下反应步骤：
在DMAP催化下，4-溴-2-氟苯甲酸（Ⅰ）与boc酸酐于有机溶剂中发生酯化反应，反应结束后以酸碱洗涤，蒸干得4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）；
将步骤（a）所得的4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）与5-羟基-7-氮杂吲哚（Ⅲ）在碱性条件下发生取代反应，反应结束经后处理得到维奈托克的关键中间体4-溴-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酸叔丁酯（Ⅳ）。


2.如权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（a）中催化剂DMAP占原料摩尔总量的3%-50%；所述步骤（a）中，4-溴-2-氟苯甲酸（Ⅰ）与boc酸酐的投料摩尔比为1：1.2-5；所述步骤（b）中，5-羟基-7-氮杂吲哚（Ⅲ）与4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）的投料摩尔比为1：0.8-2。


3.如权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（a）中有机溶剂为四氢呋喃、叔丁醇、二氧六环中的一种或者任意两种的组合。


4.如权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（a）中反应温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋俊松，何学军，刘练，朱浩然，张翔，赵明发，吴睿，
申请(专利权)人：南京科技职业学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32