【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-2变体
本专利技术涉及IL-2变体、该IL-2变体的制造方法、含有该IL-2变体的组合物和治疗剂、提高IL-2对IL-2Rα亚单位的亲和性的方法、降低IL-2对IL-2Rβ和γ亚单位的至少任意一者的亲和性的方法、以及选择性活化控制性T细胞的方法。
技术介绍
控制性T细胞(Treg)是以表达转录因子Foxp3(forkheadboxP3，叉头框P3)为特征的CD4阳性T细胞亚群。Treg通过IL-10或TGF-β等抑制性细胞因子的产生、利用穿孔素或颗粒酶等细胞毒性蛋白质的细胞溶解、利用CTLA-4等的抗原提呈细胞的功能调节、IL-2的利用竞争引起的枯竭等多种机理来抑制效应T细胞(Teff)的活化，对过剩的免疫应答进行负性调节(非专利文献1)。Foxp3的变异导致的Treg的缺损引发呈现严重的全身性自身免疫反应的IPEX(immunedysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked，X连锁多内分泌腺病,肠病伴免疫失调综合征)综合征。另外，在多种自身免疫疾病中...
【技术保护点】
1.一种白介素-2(以下，简记为IL-2)变体。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171227 JP 2017-2522241.一种白介素-2(以下，简记为IL-2)变体。
2.根据权利要求1所述的IL-2变体，其为结合有糖链的IL-2变体和/或结合有聚乙二醇(PEG)的IL-2变体。
3.根据权利要求1或2所述的IL-2变体，其对IL-2受体(以下IL-2R)αβγ的选择性提高。
4.根据权利要求2或3所述的IL-2变体，其中，在IL-2的氨基酸序列中的选自第11、12、13、15、16、18、19、20、84、87、88、91、92、108、115、119、122、123和130位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基结合有糖链。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的IL-2变体，其中，糖链为选自具有下述(式4)～(式8)、(式Y1)、(式Y2)或(式Y3)所示的结构的糖链中的至少1种：
6.根据权利要求2～5中任一项所述的IL-2变体，其包含：序列编号1所示的氨基酸序列、或序列编号1所示的氨基酸序列的第125位的氨基酸残基被取代为丝氨酸残基的氨基酸序列中的、选自第11、12、13、15、16、18、19、20、84、87、88、91、92、108、115、119、122、123和130位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被取代为结合有糖链的源自半胱氨酸残基或天冬酰胺残基的基团的氨基酸序列。
7.根据权利要求6所述的IL-2变体，其包含：序列编号1所示的氨基酸序列、或序列编号1所示的氨基酸序列的第125位的氨基酸残基被取代为丝氨酸残基的氨基酸序列中的、选自第12、15、16、19、88、91和119位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被取代为结合有糖链的源自半胱氨酸残基或天冬酰胺残基的基团的氨基酸序列。
8.根据权利要求6或7所述的IL-2变体，其中，结合有糖链的源自半胱氨酸残基的基团具有下述(式1)所示的结构：
(式1)中，Saccharide表示糖链。
9.根据权利要求6或7所述的IL-2变体，其中，结合有糖链的源自天冬酰胺残基的基团具有下述(式2)所示的结构：
(式2)中，Saccharide表示糖链。
10.根据权利要求2～9中任一项所述的IL-2变体，其为在结合有糖链的IL-2变体上进一步结合有PEG的IL-2变体。
11.根据权利要求2或3所述的IL-2变体，其中，在IL-2的氨基酸序列中的选自第4、5、6、7、8、60、78、79、99、100、101和129位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基上结合有PEG。
12.根据权利要求2、3和11中任一项所述的IL-2变体，其包含：序列编号1所示的氨基酸序列、或序列编号1的氨基酸序列的第125位的氨基酸残基被取代为丝氨酸残基的氨基酸序列中的、选自第4、5、6、7、8、60、78、79、99、100、101和129位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被取代为结合了PEG的氨基酸残基的氨基酸序列。
13.根据权利要求2、3、11和12中任一项所述的IL-2变体，其中，序列编号1所示的氨基酸序列、或序列编号1所示的氨基酸序列的第125位的氨基酸残基被取代为丝氨酸残基的氨基酸序列中的选自第4、5、8、78和129位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被取代为结合有PEG的氨基酸残基。
14.根据权利要求2、3、11～13中任一项所述的IL-2变体，其中，结合有PEG的氨基酸残基为结合有PEG的非天然氨基酸残基。
15.根据权利要求14所述的IL-2变体，其中，结合有PEG的非天然氨基酸残基为结合有PEG的源自具有硫醇基(-SH)的氨基酸残基的基团、或结合有PEG的源自具有叠氮基的氨基酸残基的基团。
16.根据权利要求14或15所述的IL-2变体，其中，结合有PEG的非天然氨基酸残基为源自N6-[{(邻叠氮苄基)氧基}羰基]-L-赖氨酸(N6-[{(o-azidobenzyl)oxy}carbonyl]-L-lysine)(o-Az-Z-Lys)残基的基团、源自N6-[{(间叠氮苄基)氧基}羰基]-L-赖氨酸(N6-[{(m-azidobenzyl)oxy}carbonyl]-L-lysine)(m-Az-Z-Lys)残基的基团或源自半胱氨酸残基的基团。
17.根据权利要求16所述的IL-2变体，其中，结合有PEG的源自o-Az-Z-Lys残基的基团具有下述(式11)和/或(式12)所示的结构：
18.根据权利要求16所述的IL-2变体，其中，结合有PEG的源自m-Az-Z-Lys残基的基团具有下述(式X4)和/或(式X5)所示的结构：
19.根据权利要求16所述的IL-2变体，其中，结合有PEG的源自半胱氨酸残基的基团具有下述(式X11)和/或(式X12)和/或(式X13)所示的结构：
20.根据权利要求2、3、10～19中任一项所述的IL-2变体，其中，PEG为直链状。
21.根据权利要求2、3、10～19中任一项所述的IL-2变体，其中，PEG为支链状。
22.根据权利要求2、3、10～21中任一项所述的IL-2变体，其中，PEG为平均分子量10kDa以上的PEG。
23.根据权利要求2、3、10～22中任一项所述的IL-2变体，其中，PEG为平均分子量10kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa或80kDa的PEG。
24.根据权利要求2、3、10～23中任一项所述的IL-2变体，其中，PEG具有下述(式13)、(式14)、(式15)、(式16)、(式X7)、(式X8)、(式X9)、(式X10)、(式X11)、(式X13)、(式X14)或(式X15)的至少1个式所示的结构：
25.根据权利要求1～24中任一项所述的IL-2变体，其中，在IL-2的N末端还结合有甲硫氨酸残基。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的IL-2变体，其中，IL...
【专利技术属性】
技术研发人员：池田昌弘，山口新平，村上真淑，小野寺秀幸，
申请(专利权)人：协和麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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