含有N杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途制造技术

一种含有N杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途，具体而言，涉及式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其药物组合物及医药用途，包括用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的用途，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有N杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月30日向中国国家知识产权局提交的第201810286111.1号、2018年7月5日向中国国家知识产权局提交的第201810730325.3号、以及2019年1月25日向中国国家知识产权局提交的第201910073465.2号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请涉及式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其作为治疗乙型肝炎病毒感染的药物的应用。
技术介绍
当前，针对慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，目前主要限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)。HBV的治愈率低部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。目前治疗方案无法将储存库中的cccDNA清除掉，而一些HBV的新靶点如核心抑制剂(Core inhibitors，例如病毒的衣壳蛋白形本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 CN 2018102861111;20180705 CN 201810730325式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，



其中，
X和Y各自独立地表示CR
7，所述R
7独立地选自氢、C
3-4环烷基、-CN、氟、氯、溴或C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、C
1-6烷氧基、-OH、-NH
2或-CN的基团取代；

环A选自苯基或5-10元杂芳基；
R
1、R
2和R
3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、-CHF
2、-CH
2F、-CF
3、-CN、C
1-3烷基、-NH
2、C
3-4环烷基、-NHR
a或-NR
bR
c，其中R
a、R
b、R
c分别独立地选自-C(O)C
1-6烷基、C
1-6烷基、-S(O)
2C
1-6烷基、5-10元杂芳基、C
6-10芳基、C
3-6环烷基或3-6元杂环烷基；

R
4选自氢、C
1-3烷基或C
3-4环烷基；

R
5选自C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-7元环烷基或3-7元杂环烷基任选地被以下基团取代：卤素、3-4元环烷基、3-4元杂环烷基、-OR
8、氧代、-CN、-C(O)OR
8、-SO
2R
8、-C(O)N(R
8)
2或任选地被一个或多个氟、-CN或-OH取代的C
1-3烷基；

R
8各自独立地选自氢或C
1-3烷基。



如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中:
R
a选自-C(O)C
1-3烷基、C
1-3烷基、-S(O)
2C
1-3烷基、5-6元杂芳基、C
6-10芳基、C
3-6环烷基、或3-6元杂环烷基；

任选地，R
a选自-C(O)C
1-3烷基、C
1-3烷基、或-S(O)
2C
1-3烷基；

任选地，R
a选自-C(O)CH
3、或-S(O)
2CH
3。



如权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中：
R
b、R
c各自独立地选自-C(O)C
1-3烷基、C
1-3烷基、-S(O)
2C
1-3烷基、5-6元杂芳基、C
6-10芳基、C
3-6环烷基、或3-6元杂环烷基；

任选地，R
b、R
c各自独立地选自-C(O)C
1-3烷基、C
1-3烷基、或-S(O)
2C
1-3烷基。



如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地表示CR
7，所述R
7独立地选自氢、氟、氯、溴或C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选地被一个或多个选自氟或C
1-3烷氧基的基团取代；

任选地，R
7独立地选自氢、氟、氯、溴或任选地被一个或多个甲氧基取代的C
1-3烷基；

任选地，R
7独立地选自氢、氟、氯、溴、-CH
2OCH
3或甲基；

任选地，R
7独立地选自氢、氯、溴或甲基。



如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地表示CR
7，所述R
7独立地选自氢、C3-4环烷基、-CN、氟、氯、溴或任选地被一个或多个氟取代的C1-3烷基；

任选地，R
7独立地选自氢、氟、氯、溴或任选地被一个或多个氟取代的C
1-3烷基；

任选地，R
7独立地选自氢、氟、氯、溴或C
1-3烷基；

任选地，R
7独立地选自氢、氟、氯、溴或甲基。



如权利要求1-5中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中:
环A选自苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基；
任选地，环A选自苯基或6元杂芳基；
任选地，环A选自苯基或吡啶基；
任选地，环A选自苯基；
任选地，环A的定义中出现的所述杂芳基含有1或2个N原子。


如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中:
R
1、R
2和R
3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、-CHF
2、-CH
2F、-CF
3、-CN、C
1-3烷基、-NH
2或C
3-4环烷基；

任选地，R
1、R
2和R
3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、-CHF
2、-CH
2F、-CF
3、-CN、C
1-3烷基或C
3-4环烷基；

任选地，R
1选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3或甲基；

任选地，R
1选自氢或氟。



如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中:
R
2选自氢、氟、氯或溴；

任选地，R
2选自氢或氟。



如权利要求1-8中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中：
R
3选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3、甲基、-NH
2或-NHR
a；

任选地，R
3选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3、甲基、-NH
2、-NHC(O)CH
3、或-NHS(O)
2CH
3；

任选地，R
3选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3、甲基或-NH
2；

任选地，R
3选自氢、氟、氯、-CN、甲基或-NH
2。



如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中：
R
1选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3或甲基，并且R
1和R
3中的至少一个是氟或氢。



如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其中：
R
1和R
3中的一个选自氢或氟，另一个选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3、甲基或-NH
2；

任选地，R
1和R
3中的一个是氢，另一个选自氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3或甲基；

任选地，R
2选自氟、氯或溴，R
1和R
3中的一个是氢，另一个选自氢、氟、氯、-CHF
2、-CN、-CF
3或甲基；

任选地，R
2为氟，R
1和R
3中的一个是氢，另一个选自氟、氯或-CN；

任选地，R
2为氟，R
1为氢，R
3为-CN或氯；

任选地，R
2选自氟，R
1为氢，R
3为-CN。



如权利要求1-11中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、活性代谢物、水合物、前药...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，敖汪伟，李元，王辉，沈杭州，倪杰，张欢，吴杰，张立，曹凯，陆鹏，刘戌时，汪杰，赵天笑，葛兴枫，卢丹丹，陈硕，马雪琴，施伟，王晓金，徐宏江，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32