环己稠环螺二氢茚双膦配体制造技术

本发明专利技术涉及一种稠环螺环双膦配体，是一种用途十分广泛的化合物，特别是应用到各种不对称催化的反应中。本发明专利技术特别提供了(R,R,R)‑构型的稠环双膦配体的制备方法，以(R,R,R)‑构型的环己稠环螺环二酚为起始原料，经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下与二芳基氧膦偶联，三氯硅烷还原合成。本发明专利技术提供的环己稠环螺二氢茚双膦配体具有式(I)所示结构的化合物：

Cyclohexane fused spiro dihydroindene diphosphine ligands

【技术实现步骤摘要】
环己稠环螺二氢茚双膦配体
本专利技术涉及一种环己稠环螺二氢茚双膦配体及其制备方法。本专利技术的环己稠环螺二氢茚双膦配体由手性稠环螺二氢茚骨架化合物制备。
技术介绍
含有手性全碳螺环结构的化合物是一类特殊的手性分子，即手性螺烷分子。在这类螺烷分子的结构中，其螺碳原子的化学成键具有四面体取向特征，它的两个环分别处于两个相互接近垂直的平面，所形成的刚性结构限制了螺环化合物中两个环的自由旋转，故当环上含有取代基时便具有了轴向手性。含有全碳螺环结构的螺烷化合物是一些生物活性化合物的重要结构单元，在天然产物如岩兰酮(β-vetivone)、菖蒲烯酮(acorenoneB)、菲特霉素(fredericamycin)等中广泛存在(具体参考文献R.Rios,Chem.Soc.Rev.2012,41,1060.)。另外，由于螺烷分子中两个环是通过σ-键连接在一个季碳中心上，所以手性螺环化合物刚性较强，且通常不易发生消旋化，因此具有上述优点的螺烷骨架是一类理想的手性配体骨架，在最近十余年手性配体的合成和不对称催化应用中有了较大的发展。例如，近年来出现的若干以手性螺二氢茚骨架配体为代表的优秀手性配体，在多种类型的不对称催化反应中表现出比以往其它手性骨架更好的催化和立体化学控制效果，被认为是当前不对称催化领域中的“优势结构”(privilegedstructures)的手性配体(S.-F.Zhu,Q.-L.Zhou,inPrivilegedChiralLigandsandCatalysts,Ed.:Q.-L.Zhou,Wiley-VCH,Weinheim,2011,pp.137-170.)。然而，目前手性螺烷分子的合成过程通常相当繁琐(参见综述文献：[1]M.Sannigrahi,Tetrahedron1999,55,9007；[2]R.Pradhanetal,Tetrahedron2006,62,779；[3]S.Kothaetal,Synthesis2009,165；[4]V.A.D'yakonovetal,Chem.Rev.2014,114,5775.)，不仅底物应用范围有限，而且在大多数情况下只能得到外消旋的产物。光学纯的螺烷骨架分子的获得大多经过消旋体或非对映异构体的拆分过程，成本高且操作繁琐，还会带来环境污染，因此极大地限制了其实际应用。目前以螺二氢茚为骨架的手性配体和催化剂已有百余个，其合成中所采用的手性起始原料都是光学纯(R)-或(S)-1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚或其衍生物([1]Zhou,Qilin；Fu,Yu；Xie,Jianhua；Wang,Lixin；Zhou,Hai.CN1342652A；[2]Zhou,Qilin；Xie,Jianhua；Cheng,Xu；Fu,Yu；Wang,Lixin.CN1439643A；[3]Zhou,Qilin；Duan,Haifeng；Shi,Wenjian；Wang,Lixin；Xie,Jianhua.CN1760198A.[4]Zhou,Qilin；Hou,Guohua；Xie,Jianhua；Wang,Lixin.CN1887893A；[5]Zhou,Qilin；Zhu,Shoufei；Li,Shen；Wang,Lixin；Song,Song.WO2009129700A1；[6]Zhou,Qilin；Xie,Jianhua；Liu,Xiaoyan；Xie,Jianbo；Wang,Lixin.WO2012065571A1；[7]林旭峰，赵彦彦，屈海军，李雪健，CN102516302A.)。到目前为止，此类光学纯的螺二氢茚骨架手性源,即光学纯(R)-或(S)-1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚或酯，无一例外都是通过非对映体化学衍生或手性包结结晶等手性拆分方法所获得的(参见文献：[1]V.B.Birmanetal,Tetrahedron-Asymmetry1999,10,125；[2]J.H.Zhangetal,Tetrahedron-Asymmetry2002,13,1363；[3]Z.Lietal,Tetrahedron-Asymmetry2004,15,665；[4]M.Venugopaletal,Tetrahedron-Asymmetry2004,15,3427.)，拆分过程繁琐操作复杂，耗费大量的手性拆分试剂，且不经济环保，这些缺陷提高了配体的成本，给其大量制备带来了困难，因此一定程度上限制了它们的应用。因此，发展一种高效不对称催化、不使用手性拆分试剂、无须进行手性拆分步骤、方法简单、后处理简便、经济环保、产物收率高、产物光学纯度和化学纯度高的制备手性稠环螺二氢茚骨架化合物的方法，及开发一种具有较高催化活性的含有手性稠环螺二氢茚骨架化合物配体的手性催化剂是本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种环己稠环螺二氢茚双膦配体及其制备方法，本专利技术的环己稠环螺二氢茚双膦配体由手性稠环螺二氢茚骨架化合物制备，环己稠环螺二氢茚双膦配体是一类具备显著优势的手性配体，在不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性，具有很好的工业化前景。本专利技术提供的环己稠环螺二氢茚双膦配体具有式(I)所示结构的化合物：其中：n＝0～3；R1、R2分别为H、C1～C8烷基、烷氧基或芳基；R1和R2可以相同，也可以不同；R3、R4为C1～C8烷基、环烷基或芳基；R3、R4可以相同，也可以不同。本专利技术所述的环己稠环螺二氢茚双膦配体还包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、右旋体和左旋体。结构式如下：本专利技术所述的环己稠环螺二氢茚双膦配体的制备方法包括如下步骤：以环己稠环螺环二酚为起始原料，经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下与二芳基氧膦偶联，三氯硅烷还原合成，具体反应如下：其中：n＝0～3；R1、R2分别为H、C1～C8烷基、烷氧基或芳基；R1和R2可以相同，也可以不同；R3、R4为C1～C8烷基、环烷基或芳基；R3、R4可以相同，也可以不同。较优选的，本专利技术提供了(S,S,S)-构型的稠环双膦配体的制备方法，以(S,S,S)-构型的环己稠环螺环二酚为起始原料，经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下与二芳基氧膦偶联，三氯硅烷还原合成：其中，Xyl为邻二甲苯基；较优选的，本专利技术提供了(R,R,R)-构型的稠环双膦配体的制备方法，以(R,R,R)-构型的环己稠环螺环二酚为起始原料，经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下与二芳基氧膦偶联，三氯硅烷还原合成：其中，Xyl为邻二甲苯基；其中，Tol为4-甲基苯基；上述经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯的反应中，反应条件为碱，如吡啶,三乙胺,二乙基异丙基胺,二甲胺等；反应溶剂为二氯甲烷等；反应温度为0～50℃。上述在钯催化下与二芳基氧膦偶联，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环己稠环螺二氢茚双膦配体具有式(I)所示结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种环己稠环螺二氢茚双膦配体具有式(I)所示结构的化合物：



其中：n＝0～3；R1、R2分别为H、C1～C8烷基、烷氧基或芳基；R1和R2相同或不同；R3、R4为C1～C8烷基、环烷基或芳基；R3、R4相同或不同。


2.根据权利要求1所述的环己稠环螺二氢茚双膦配体，结构式为：



其中，Xyl为邻二甲苯基；Tol为4-甲基苯基。


3.一种环己稠环螺二氢茚双膦配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以环己稠环螺环二酚为起始原料，经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下与二芳基氧膦偶联，三氯硅烷还原合成，



其中：n＝0～3；R1、R2分别为H、C1～C8烷基、烷氧基或芳基；R1和R2相同或不同；R3、R4为C1～C8烷基、环烷基或芳基；R3、R4相同或不同。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以(R,R,R)-构型的环己稠环螺环二酚为起始原料，经环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下与二芳基氧膦偶联，三氯硅烷还原合成，






其中，Xyl为邻二甲苯基；Tol为4-甲基苯基。


5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述环己稠环螺环二酚与三氟甲磺酸酐的反应形成双三氟甲磺酸酯的反应中，反应条件为碱；所述在钯催化下与二芳基氧膦偶联...

【专利技术属性】
技术研发人员：严普查，张金柱，华允宇，程厚安，林祖鹏，李原强，
申请(专利权)人：浙江瑞博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33