离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于有机合成和药物领域，具体涉及一种离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用。离子修饰的原卟啉镓化合物具有以下结构：其中m为1，2或3；n为1，2或3；R1为乙基或乙烯基；R2为H，COO

【技术实现步骤摘要】
离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于有机合成和药物领域，具体涉及一种离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
细菌感染已经成为威胁人类健康的重要问题之一。自1928年，弗莱明首次发现青霉素以来，抗生素在人类和致病菌的斗争中做出了巨大的贡献，挽救了无数人的生命。但是，由于长期以来人们对抗生素的滥用，导致了全球范围内多重耐药菌的出现，甚至出现了“超级细菌”。随着多黏菌素耐药菌的出现，抗生素构筑的“最后一道防线”也岌岌可危。我国是抗生素消费大国，也是细菌耐药最严重的国家之一。多重耐药菌的出现和潜在的爆发性流行趋势引起了世界各国的恐慌，许多国家都致力于寻求战胜多重耐药菌的新药物和新方法，而光动力抗菌疗法就是其中最具前景的方法之一。光敏剂是光动力抗菌疗法成功的关键。理想的光敏剂，应具备高效低毒，抗菌谱广，活性氧产率高，不伤害正常细胞等特点。其中，卟啉化合物及其衍生物是一类天然来源的光敏剂，在生物体内广泛存在，具有良好的光谱特性和较高的单线态氧产量，其独特的结构赋予了其很好的生物相容性和无真核细胞毒性等优势。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用。本专利技术为实现上述目的，采用以下技术方案：一种离子修饰的原卟啉镓化合物，其特征在于，具有以下结构：其中m为1，2或3；n为1，2或3；R1为乙基或乙烯基；R2为H，COO-或SO3-；M-X为Ga-Cl或者Ga-NO3。本专利技术还包括一种所述的离子修饰的原卟啉镓化合物的制备方法合成路线如下：其中m为1，2或3；n为1，2或3；R1为乙基或乙烯基；R2为H，COO-或SO3-；M-X为Ga-Cl或者Ga-NO3。具体包括下述步骤：1)将化合物C1用有机溶剂溶解，-5～5℃下加入草酰氯，搅拌1～6h，真空蒸发得到化合物C2；2)将化合物C2用有机溶剂溶解，-5～5℃下加入化合物C6，搅拌6～12h，真空蒸发，固体加水搅拌6～12h，抽滤，干燥，得到化合物C3；3)将化合物C3用有机溶剂溶解，25～60℃下加入化合物C7，搅拌6～12h，抽滤，有机溶剂淋洗，干燥，得到化合物C4；4)将化合物C4用N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜溶解，100～160℃下加入化合物C8，搅拌12～24h，透析，冷冻干燥，得到化合物C5；5.根据权利要求4所述的离子修饰的原卟啉镓化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或丙酮。步骤1)中所述的化合物C1和草酰氯的摩尔比为1:1～2；步骤2)中所述的化合物C2和C6的摩尔比为1:1～1.5；步骤3)中所述的化合物C3和C7的摩尔比为1:1～1.5；步骤4)中所述的化合物C4和C8的摩尔比为1:1～1.5。本专利技术还包括一种所述的离子修饰的原卟啉镓化合物的应用，作为抗菌剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：当原卟啉类化合物络合镓之后，除了具有原卟啉类光敏剂光动力抗菌的性能，同时又赋予化合物阻断铁代谢的抗菌机制，双管齐下，协同抗菌，有利于降低最小抑菌浓度，提高抗菌效率，增强对细菌的靶向性，克服细菌耐药性。本专利技术以生物体内大量存在的原卟啉或Meso-原卟啉为原料，选择原卟啉上的两个羧基为修饰基团，与带有叔胺和伯胺的基团进行酰胺化反应，再进行阳离子或两性离子修饰，然后和镓盐络合后，则得到了一系列新型原卟啉镓类光敏剂。本专利技术制备的离子修饰原卟啉镓化合物，合成操作简单，产品纯度高，有较好的光热稳定性；能很好的溶解于去离子水和生理盐水中，避免了光敏剂在生理条件下的团聚光猝灭，有较高的活性氧产生量；将原卟啉和镓结合起来，利用光动力—铁阻断协同抗菌的机理，在光照和黑暗条件下都能高效的杀灭细菌；阳离子修饰的原卟啉镓，利用季铵基团上的正电荷和细菌表面的负电荷静电吸附的机理，进一步促进了光敏剂对细菌的杀灭作用。附图说明图1为本专利技术实施例1中CMP-Ga的合成路线。图2为本专利技术实施例1中CMP的核磁共振氢谱图。图3为本专利技术实施例1中CMP的高分辨质谱图。图4为本专利技术实施例1中CMP-Ga在络合过程的紫外-可见光分析图。图5为本专利技术实施例2中ZMP-Ga的合成路线。图6为本专利技术实施例2中ZMP的核磁共振氢谱图。图7为本专利技术实施例2中ZMP的高分辨质谱图。图8为本专利技术实施例2中ZMP-Ga在络合过程的紫外-可见光分析图。图9为本专利技术实施例3中SMP-Ga的合成路线。图10为本专利技术实施例4中CMP-Ga在光照条件下的抗菌效果图。图11为本专利技术实施例4中CMP-Ga在黑暗条件下的抗菌效果图。图12为本专利技术实施例5中ZMP-Ga在光照条件下的抗菌效果图。图13为本专利技术实施例5中ZMP-Ga在黑暗条件下的抗菌效果图。图14为本专利技术实施例6中SMP-Ga在光照条件下的抗菌效果图。具体实施方式为了使本
的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1：镓(Ⅲ)二甲基-8，13-二乙烯基-3，7，12，17-四甲基-21H，23H-卟啉-2，18-双[-N，N，N-三甲基-2-(丙酰铵)](CMP-Ga)的制备合成路线见图1。称取100.0mg的原卟啉到反应瓶中，加入200mL的二氯甲烷，搅拌溶解，降温至-5℃，缓慢滴加22.6mg的草酰氯，搅拌1h，旋转蒸发掉溶剂和多余的草酰氯；重新加入200mL的二氯甲烷，搅拌溶解，降温至-5℃，缓慢滴加15.7mg的N，N-二甲基乙二胺，搅拌6h，旋转蒸发掉溶剂，加入400mL的去离子水，搅拌6h，过滤，用去离子水淋洗，滤饼60℃真空干燥；所得滤饼用200mL的二氯甲烷溶解，室温缓慢滴加25.2mg的碘甲烷，25℃反应6h，过滤，用二氯甲烷淋洗，滤饼40℃真空干燥得到阳离子修饰的原卟啉(CMP，表征图谱见图2-3)；阳离子修饰的原卟啉用200mL的超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，抽排三次以上，加入31.3mg的三氯化镓，120℃反应12h，反应体系降至室温，用500Da的透析袋透析，冷冻干燥，得到红褐色的阳离子修饰的原卟啉镓化合物(表征图谱见图4)。实施例2：镓(Ⅲ)二甲基-8，13-二乙烯基-3，7，12，17-四甲基-21H，23H-卟啉-2，18-双[-N-(羧甲基)-N，N-二甲基-2-(丙酰基铵)]，内盐(ZMP-Ga)的制备:合成路线见图5。称取100mg的原卟啉到反应瓶中，加入200mL的四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5℃，缓慢滴加45.1mg的草酰氯，搅拌6h，旋转蒸发掉溶剂和多余的草酰氯；重新加入200mL的四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5℃，缓慢滴加23.5mL的N，N-二甲基乙二胺，搅拌12h，旋转蒸发掉溶剂，加入400mL的去离子水，搅拌6h，过滤，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种离子修饰的原卟啉镓化合物，其特征在于，具有以下结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种离子修饰的原卟啉镓化合物，其特征在于，具有以下结构：



其中m为1，2或3；n为1，2或3；R1为乙基或乙烯基；R2为H，COO-或SO3-；M-X为Ga-Cl或者Ga-NO3。


2.一种权利要求1所述的离子修饰的原卟啉镓化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：



其中m为1，2或3；n为1，2或3；R1为乙基或乙烯基；R2为H，COO-或SO3-；M-X为Ga-Cl或者Ga-NO3。


3.根据权利要求2所述的离子修饰的原卟啉镓化合物的制备方法，其特征在于，具体包括下述步骤：
1)将化合物C1用有机溶剂溶解，-5～5℃下加入草酰氯，搅拌1～6h，真空蒸发得到化合物C2；
2)将化合物C2用有机溶剂溶解，-5～5℃下加入化合物C6，搅拌6～12h，真空蒸发，固体加水搅拌6～12h，抽滤，干燥，得到化合物C3；

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷，朱迎男，张浩，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12