G1T38优异剂量方案制造技术

一种G1T38人口服剂量方案，其提供小于5的(平均AUC(0‑24),ss(h*ng/mL))/(剂量(mg))比率和/或不大于1.25的给药第22天的(平均AUC(0‑24),ss(h*ng/mL))/(中性粒细胞绝对计数(细胞/mm

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】G1T38优异剂量方案相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月8日提交的美国临时申请号62/614,952、2018年6月1日提交的美国临时申请号62/679,575和2019年1月3日提交的美国临时申请号62/788,017的权益。出于所有目的，通过引用将这些申请的整体并入本文。专利
本专利技术是用于基于人临床试验施用选择性CDK4/6抑制剂的有利剂量方案，所述抑制剂称为G1T38，其为2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮。
技术介绍
细胞周期的调节由特定蛋白质支配和控制，所述特定蛋白质主要通过磷酸化/去磷酸化过程以精确定时的方式激活和灭活。协调细胞周期程序的起动、进展和完成的关键蛋白质是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)。细胞周期蛋白依赖性激酶属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族。它们是由催化激酶亚基和调节细胞周期蛋白亚基组成的异二聚体复合物。CDK活性通过与其相应的调节亚基(细胞周期蛋白)和CDK抑制蛋白(Cip和Kip蛋白，INK4s)的关联，通过其磷酸化状态和通过泛素介导的蛋白水解降解来控制(参见D.G.Johnson,C.L.Walker,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol39(1999)295–312；D.O.Morgan,Annu.Rev.CellDev.Biol.13(1997)261–291；C.J.Sherr,Science274(1996)1672–1677；T.Shimamura等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)3751–3754)。有四种CDK明显参与细胞增殖：CDK1，其主要调节从G2到M期的转变，CDK2、CDK4和CDK6，其调节从G1期到S期的转变(MalumbresM,BarbacidM.Cellcycle,CDKsandcancer:achangingparadigm.Nat.Rev.Cancer2009；9(3):153-166)。在G1期早期至中期，当细胞对促有丝分裂刺激有反应时，CDK4-细胞周期蛋白D和CDK6-细胞周期蛋白D的激活诱导成视网膜细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化。pRb的磷酸化释放转录因子E2F，其进入细胞核以激活其他细胞周期蛋白的转录，这促进细胞周期的进一步进展(参见J.A.Diehl,CancerBiol.Ther.1(2002)226–231；C.J.Sherr,Cell73(1993)1059–1065)。CDK4和CDK6是具有基本上无法区分的生物化学特性的密切相关的蛋白质(参见M.Malumbres,M.Barbacid,TrendsBiochem.Sci.30(2005)630–641)。已经鉴定出许多CDK4/6抑制剂用于治疗CDK4/6复制依赖性癌症。例如，WO03/062236鉴定了一系列2-(吡啶-2-基氨基-吡啶并[2,3]嘧啶-7-酮，用于治疗对CDK4/6具有选择性的Rb阳性癌症，包括6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨络)-8H-吡啶基-[2,3-d]-嘧啶-7-酮(IBRANCE/帕博西尼：Pfizer)。临床试验研究报道，使用帕博西尼导致3/4级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率，导致71％的患者需要中止剂量和35％的患者需要降低剂量；和导致10％停用的不良事件(参见Finn,AbstractS1-6,SABCS2012)。这些副作用可能是由帕博西尼的不良药代动力学引起的，该药代动力学具有约26.7小时的相对较长的T1/2和2.4的中位蓄积比，导致CDK4/6抑制剂的蓄积浓度增加和HPSC复制的持续静止。由于这些影响，瑞博西尼的批准给药方案在每天一次给药21天后需要7天假期。美国专利号7,855,211涉及蛋白激酶抑制剂，并且包括N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺(VERZENIOTM/阿贝西尼：EliLilly&Co.)的化学结构。阿贝西尼与氟维司群组合用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌，且内分泌治疗后疾病进展的妇女，并作为单一疗法治疗患有HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌，且在转移性环境中内分泌治疗和先前的化疗后疾病进展的成年患者。临床试验研究(MONARCH1(单一疗法)和MONARCH2(阿贝马西比加氟维司群))报道了腹泻的发生率很高，以及阿贝西尼引起的中性粒细胞减少。MONARCH2中接受阿贝西尼加氟维司群的患者中有86％，MONARCH1中仅接受阿贝西尼的患者中有90％发生腹泻。MONARCH2中接受阿贝西尼加氟维司群的患者中有13％，MONARCH1中仅接受阿贝西尼的患者中有20％发生3级腹泻。MONARCH2中接受阿贝西尼加氟维司群的患者中有46％，MONARCH1中仅接受阿贝西尼的患者中有37％发生中性粒细胞减少。MONARCH2中接受阿贝西尼加氟维司群的患者中有32％，MONARCH1中接受阿贝西尼的患者中有27％发生嗜中性白血球数量减少≥3级(基于实验室检查结果)。22％的腹泻患者需要省略剂量，22％需要减少剂量。还需要支持治疗。这些副作用可能是由于阿贝西尼的不良药代动力学导致的，该药代动力学具有相对较长的T1/2(约18.3小时)。基于Cmax和AUC，估计的几何平均蓄积比分别为2.3(50％CV)和3.2(59％CV)，导致CDK4/6抑制剂的蓄积浓度增加和HPSC复制的持续静止。美国专利号8,415,355描述了吡咯并嘧啶化合物及其用途，包括7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(KISQALITM/瑞博西尼:Novartis)。瑞博西尼与芳香酶抑制剂(来曲唑)组合可作为基于内分泌的初始疗法，用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。临床试验研究(MONALEESA-2)已报道，嗜中性白血球减少症是最常报道的不良反应(AR)(75％)，据报道，接受瑞博西尼+来曲唑的患者中有60％嗜中性白血球数量减少3/4级(基于实验室检查结果)。接受瑞博西尼联合来曲唑的患者中有45％因不良反应(AR)发生剂量减少。据报道，接受瑞博西尼联合来曲唑的患者中有7％因AR而永久停药。这些副作用可能是由瑞博西尼的不良药代动力学引起的，瑞博西尼的T1/2相对较长(约32小时)，几何平均蓄积比为2.51(范围：0.972至6.40)，导致CDK4/6抑制剂的蓄积浓度增加和HPSC复制的持续静止。由于这些影响，瑞博西尼的批准给药方案在每天一次给药21天后需要7天假期。最近，G1治疗公司(G1Therapeutics，Inc.)已经鉴定了一种供人类临床使用的选择性CDK4/6抑制剂：2'-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于口服递送化合物I或其药学上可接受的盐的给药方案，其在人类中提供小于5的(平均AUC

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180108 US 62/614,952;20180601 US 62/679,575;20191.一种用于口服递送化合物I或其药学上可接受的盐的给药方案，其在人类中提供小于5的(平均AUC(0-24)ss(h*ng/mL))/(剂量(mg))比率。


2.权利要求1所述的给药方案，其中所述(平均AUC(0-24)ss(h*ng/mL))/(剂量(mg))比率小于3。


3.权利要求1或2中任一项所述的给药方案，其中所述(平均AUC(0-24)ss(h*ng/mL))/(剂量(mg))比率小于2.25。


4.一种用于口服递送化合物I或其药学上可接受的盐的给药方案，其在给药第22天提供小于1.25的人类的(平均AUC(0-24)ss(h*ng/mL))/(中性粒细胞绝对计数(细胞/mm3))比率。


5.权利要求4所述的给药方案，其中所述平均AUC(0-24)ss(h*ng/mL))/(中性粒细胞绝对计数(细胞/mm3))比率小于1.0。


6.一种用于口服递送化合物I或其药学上可接受的盐的给药方案，其提供小于约1200h*ng/mL的平均AUC(0-24)ss。


7.一种用于口服递送化合物I或其药学上可接受的盐的给药方案，其提供小于约75ng/mL的平均Cmax。


8.权利要求1至7中任一项所述的给药方案，其中所述药学上可接受的盐为化合物II。


9.权利要求1至8中任一项所述的给药方案，其中提供固体剂型。


10.权利要求1至8中任一项所述的给药方案，其中提供液体填充的胶囊剂型。


11.权利要求1至8中任一项所述的给药方案，其中提供基于凝胶的液体剂型。


12.权利要求1至9中任一项所述的给药方案，其中所述药学上可接受的盐为化合物II形式B。


13.权利要求10所述的给药方案，其中每天一次施用约200mg的化合物II形式B。


14.权利要求10所述的给药方案，其中每天一次施用约300mg的化合物II形式B。


15.权利要求10所述的给药方案，其中每天一次施用约400mg的化合物II形式B。


16.权利要求10所述的给药方案，其中每天一次施用约500mg的化合物II形式B。


17.权利要求10所述的给药方案，其中每天一次施用650mg的化合物II形式B。


18.权利要求10所述的给药方案，其中每天两次施用约100mg的化合物II形式B，间隔约12小时。


19.权利要求10所述的给药方案，其中每天两次施用约150mg的化合物II形式B，间隔约12小时。


20.权利要求10所述的给药方案，其中每天两次施用约200mg的化合物II形式B，间隔约12小时。


21.权利要求13所述的给药方案，其中所述给药方案提供大于约10,000L的Vd/F。


22.一种治疗人中的CDK4/6复制依赖性癌症的方法，其包括施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·贝伦，J·C·斯特鲁姆，
申请(专利权)人：G一治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US