用于抑制TNIK的化合物及其医疗用途制造技术

本发明专利技术提供一种对TNIK有抑制性且具有特定化学结构的化合物或其在药学上可接受的盐。本发明专利技术也提供一种包含所述化合物或其在药学上可接受的盐的组成物。本发明专利技术亦提供一种所述化合物、其盐类或是包含所述化合物或其在药学上可接受的盐的所述组成物的用于治疗或预防癌症的医疗用途。本发明专利技术并且提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包含：将所述化合物、其盐类或是包含所述化合物或其盐类的所述组成物施予至需要这样的治疗或预防的一患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制TNIK的化合物及其医疗用途
本专利技术主张2018年2月7日于大韩民国申请的第10-2018-0015170号的优先权，上述申请的所有内容通过引用被并入本文中。本专利技术是关于具有抑制Traf2-及Nck-互动激酶(TNIK)的一活性的一组化合物。本专利技术也关于包含所述化合物的药学组成物。本专利技术关于使用所述化合物的，对治疗特定疾病，包括癌症或肿瘤有用的方法。亦即，本专利技术是关于根据本专利技术的这些化合物用于治疗或预防癌症或肿瘤的医疗用途。
技术介绍
众所周知的是，Traf2-及Nck-互动激酶(TNIK)的抑制剂对治疗癌症是有用的(例如，美国专利申请公布第2010/0216795号)。更具体地，众所周知的是TNIK是众所周知的是，Traf2-及Nck-互动激酶(TNIK)的抑制剂对治疗癌症是有用的(例如，美国专利申请公布第2010/0216795号)。更具体地，众所周知的是TNIK在大肠直肠癌、乳癌、脑瘤、胃癌、肝癌、卵巢癌等癌症当中是过度活跃的(J.S.Boehm等人，Cell129,1065-1079，2007年)。特定地，TNIK在大肠直肠癌的生长中扮演一重要角色，且TNIK据报是能够控制大肠直肠癌中的异常Wnt信息传递的一标的物(CancerRes2010；70:5024-5033)。TNIK基因在7％的胃癌病患的组织样本中是过度表现的，且TNIK据报是治疗胃癌的新标的(Oncogenesis2014,3,e89)。此外，据报TNIK与慢性粒细胞性血癌(chronicmyelogenousleukemia)中的血癌干细胞的增殖与分化有关(临床研究期刊2012122624)。除了这些癌症或肿瘤外，肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)、硬纤维瘤(desmoidtumor)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)(小儿脑瘤)、威尔姆氏瘤(Wilmstumor)(小儿肾癌)、甲状腺瘤及其它癌症或肿瘤与异常Wnt信息传递相关，且因此用于这些疾病的药物可以基于TNIK抑制而被发展。因此，抑制TNIK的药物阻断TNIK信息传递的途径，藉此抑制癌症的增殖、存活及血管新生。抑制TNIK的药物因此被预期作为治疗癌症的药物是有用的(见PCT国际公布号第WO2010-100431号及WO2009-030890号)。与此同时，TNIK抑制据报在治疗慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)、狼疮肾炎(lupusnephritis)、糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)、局灶节段性肾小球硬化症(focalsegmentalglomerulosclerosis)、肾纤维化(renalfibrosis)、肺纤维化(Pulmonaryfibrosis)、硬皮症(scleroderma)等疾病上是有用的。因此，TNIK抑制剂被预期在治疗或预防各种疾病，包括发炎性疾病以及癌症上是有效的。技术问题：因此本专利技术的一个目标是要提供一种具有抑制TNIK(Traf2-及Nck-互动激酶)的活性的化合物、包含所述化合物作为一有效药剂的药学组成物及所述化合物用于治疗或预防癌症的医疗用途。本专利技术的另一目标是提供一种用于治疗或缓解癌症的方法，所述方法包含：对需要治疗、缓解或预防癌症的一患者施用根据本专利技术的抑制TNIK活性的一化合物。本专利技术的又一目标是提供一种通过共同施予与其它抗癌药物展现协同作用的一化合物、包含所述化合物作为一有效药剂的药学组成物及所述化合物用于治疗或预防癌症的医疗用途。本专利技术的再一目标是提供一种用于治疗或缓解癌症的方法，所述方法包含：同时地或连续地或对需要治疗、缓解或预防癌症的一患者施用抑制TNIK活性的一化合物及具有其他机制的抗癌药物。技术解决方案：
技术实现思路
为了达成所述目标，在一实施例中，提供了一种化学式1的化合物：[化学式1]在所述化学式1中：Y是N或CH，Z是N或C-V，A是H、卤素、-OH、-CO2-C1-6烷基、-CO2H、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OR1、–NH2、-NHR2、取代或未取代的哌嗪、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基或-NHCOR4，B是H、-C1-6卤代烷基、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基，V是H、-CH2OH、卤素、–CO2H、-CO2-C1-6烷基、-OH、-NH2、苯氧基或-NHCO-C1-6烷基，X是H或F，W是取代或未取代的芳香环、杂芳基或稠合杂芳基，其中，R1是C1-6烷基、芐基、C1-6卤代烷基或苯基，R2是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–CH2CH2-吗啉，或苯基，R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或取代或未取代的苯基，R4是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。在另一实施例中，提供了一种药学组成物，所述药学组成物包含化学式1的一化合物或其在药学上可接受的盐，及一药学上可接受的载体或添加剂。在各种实施例中，所述药学组成物进一步包含：一种或更多种额外的药学活性药剂，优选地是抗癌妥或抗癌妥在药学上可接受的盐。在又一实施例中，提供了一种用于治疗一病症的方法，所述方法包含：将化学式1的一化合物或其在药学上可接受的盐的一治疗有效量施予一患者，其中所述要被治疗的病症包括但不限于癌症，比如大肠直肠癌、乳癌、脑瘤、胃癌、肝癌、卵巢癌、肺癌、胃肠道癌、血癌及黑色素瘤、肿瘤形成(neoplasia)或肿瘤。根据本专利技术的化学式1的所述化合物或其药学上可接受的盐通过以癌症干细胞为目标，在预防肿瘤的远端转移(metastasis)及复发上也是有用的。亦即，提供了化学式1的所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防上文所提及的疾病的医疗用途。在各种实施例中，所述方法包含：施用本专利技术的所述化合物或其盐与其它药学上具活性的化合物(优选地，是抗癌妥或抗癌妥的药学上可接受的盐)的组合药剂。亦即，提供了组合药剂的一种用于治疗或预防上文所述的疾病的医疗用途，所述组合药剂包含本专利技术的所述化合物或其药学上可接受的盐及其它活性药剂(优选地，是抗癌妥或抗癌妥的药学上可接受的盐)。上文的所述化合物、所述药学组成物及它们的医疗用途在下文的具体实施方式中被更完整地描述。详细描述：下文的描述在本质上仅是示例性的，且并非意在限制本专利技术、应用或使用。定义：在本揭示中被使用的通用词汇为了清楚起见而在此被界定。本说明书可互换地使用“取代基”(substituent)、“自由基”(radical)、“基团”(group)、“部分”(moiety)及“片段”(fragment)等词汇。如本文中所使用地，“患者”意指一动物，优选地是一哺乳类，比如一非灵长本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具有如化学式1的结构：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 KR 10-2018-00151701.一种化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具有如化学式1的结构：
[化学式1]



在所述化学式1中：
Y是N或CH，
Z是N或C-V，
A是H、卤素、-OH、-CO2-C1-6烷基、-CO2H、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OR1、–NH2、-NHR2、取代或未取代的哌嗪、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基或-NHCOR4，
B是H、-C1-6卤代烷基、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基，
V是H、-CH2OH、卤素、–CO2H、-CO2-C1-6烷基、-OH、-NH2、苯氧基或-NHCO-C1-6烷基，
X是H或F，
W是取代或未取代的芳香环、杂芳基或稠合杂芳基，
其中，
R1是C1-6烷基、芐基、C1-6卤代烷基或苯基，
R2是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–CH2CH2-吗啉，或苯基，
R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或取代或未取代的苯基，
R4是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：在所述化学式1中：
Y是N或CH，
Z是N或C-V，
A是H、卤素、-OH、-CO2-C1-3烷基、-CO2H、-CN、-C1-3烷基、-OR1、–NH2、-NHR2、-取代或未取代的哌嗪、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基，或-NHCOR4，
B是H、-C1-3卤代烷基、C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，
V是H、-CH2OH、卤素、–CO2H、-CO2-C1-3烷基、-OH、-NH2、苯氧基或-NHCO-C1-3烷基，
X是H或F，
W是取代或未取代的的苯基、吡啶基、噻吩、噻唑、吡咯、苯并噻吩、吲哚、恶唑、吡唑、咪唑、嘧啶、苯并吡唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并咪唑或苯并噻吩，
其中，
R1是芐基、C1-3卤代烷基或苯基，
R2是CF3、C1-3烷基、–CH2CH2-吗啉，或苯基，
R3是C1-3烷基，或取代或未取代的苯基，
R4是C1-3烷基、CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：在所述化学式1中：
Y是N或CH，
Z是C-V，
A是-OH、-CO2-C1-2烷基、-甲基、-OR1、–NH2、-NHR2、-取代或未取代的哌嗪、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基，或-NHCOR4，
B是H、-C1-3卤代烷基、C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，
V是H、-CH2OH、F、–CO2H、-CO2-C1-2烷基、-OH、-NH2、苯氧基或-NHCOCH3，
X是H或F，
W是取代或未取代的苯基、吡啶基、噻吩、噻唑、吡咯、苯并噻吩或吲哚，其中，
R1是芐基、CF3或苯基，
R2是CF3、C1-3烷基、–CH2CH2-吗啉，或苯基，
R3是C1-3烷基，或取代或未取代的苯基，
R4是C1-3烷基、CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。


4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：在所述化学式1中：
Y是CH，
Z是C-V，
A是-OH、-NHR2、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基，或-NHCOR4，
B是H、-C1-3卤代烷基、C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，
V是H、-CH2OH、F、-OH或-NHCOCH3，
X是H或F，
W是






其中，
R2是CF3、C1-3烷基、–CH2CH2-吗啉，或苯基，
R3是C1-3烷基或取代或未取代的苯基，
R4是C1-3烷基、CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。


5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于：在所述化学式1中：
Y是CH，
Z是C-V，
A是-OH、-NHR2、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基，或-NHCOR4，
B是H、-C1-3卤代烷基、C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，
V是H、F、-OH或-NHCOCH3，
X是H或F，
W是






其中，
R2是CF3或C1-3烷基，
R3是C1-3烷基，
R4是C1-3烷基、CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。


6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：在所述化学式1中：
Y是CH，
Z是C-V，
A是-OH、-NHCF3、-NHSO2R3、-NHCO2-C1-6烷基、-NHCON-C1-6烷基，或-NHCOR4，
B是C1-3烷基或卤素，
V是H或F，
X是H或F，
W是



其中，
R3是C1-3烷基，
R4是C1-3烷基、CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2NMe2、-CH2NMe2，或-CH2CH2-吗啉。


7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物是：
4-((5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(4-胺苯)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
N1-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-N4-丙苯-1,4-二胺、
4-(3-((4-羟基-2-甲苯基)胺)-1H-吡唑-5-基)苄腈、
4-((5-(4-胺苯)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲氧基苯酚、
4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
3-氟-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
N-(4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)甲磺酰胺、
N-(4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)乙酰胺、
4-((4-氟-5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
N-(4-((5-(4-(二甲胺)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯基)乙酰胺、
4-((5-(4-(二甲胺)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
3-乙基-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
4-(3-((4-羟基-2-甲苯基)胺)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯酚、
N-(4-((5-(4-羟基-3-甲苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)乙酰胺、
2-氟-4-(3-((4-羟基-2-甲苯基)胺)-1H-吡唑-5-基)苯酚、
4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-(三氟甲基)苯酚、
2-氟-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
N-(4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)甲磺酰胺、
N-(4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)甲磺酰胺、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-乙基苯酚、
4-((5-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-乙基苯酚、
4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-乙基苯酚、
4-((5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-乙基苯酚、
3-氯-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
4-((5-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-乙基苯酚、
N-(4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)乙酰胺、
4-((5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
4-((5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-乙基苯酚、
N-(3-氯-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯基)乙酰胺、
N-(3-氯-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯基)甲磺酰胺、
3-乙基-4-((5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯酚、
N-(4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)丁酰胺、
2,2,2-三氟-N-(4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)乙酰胺、
4-(3-((4-胺-2-甲苯基)胺)-1H-吡唑-5-基)苯酚、
N-(3-乙基-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯基)乙酰胺、
N-(2-氟-4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-5-甲苯基)甲磺酰胺、
4-((5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲基苯酚、
乙基(4-((5-(4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)氨基甲酸酯、
N-(4-((5-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)甲磺酰胺、
4-(3-((2-乙基-4-羟苯基)胺)-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯酚、
1-(4-((5-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)-3-甲基脲、
2-氟-4-(3-((2-氟-4-羟苯基)胺)-1H-吡唑-5-基)苯酚、
N-(4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯基)乙酰胺、
N-(4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)苯基)甲磺酰胺、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-氟苯酚、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-(三氟甲基)苯酚、
N-(4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-氯苯基)乙酰胺、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-2-氟苯酚、
4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-氯苯酚、
N-(4-((5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-2-氟-5-甲苯基)乙酰胺、
N-(4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)-3-氯丙酰胺、
N-(4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)-3-吗啉代丙酰胺、
2-(二甲胺)-N-(4-((5-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)乙酰胺、
N-(4-((5-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)-3-吗啉代丙酰胺、
3-(二甲胺)-N-(4-((5-(3-氟-4-羟苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)丙酰胺、
N-(4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-甲苯基)甲磺酰胺、
4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-3-(三氟甲基)苯酚、
4-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张诚延，李赫，金奇映，金范泰，金性洙，金成桓，林奂廷，许政宁，申相俊，朴祥然，
申请(专利权)人：韩国化学硏究院，延世大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR