一类4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术提供一类4‑芳基3,4‑二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备方法与应用。结构式如式I、式II、式III或式IV所示：式I、式II、式III或式IV的4‑芳基3,4‑二氢嘧啶(硫)酮类聚合物在制备下述产品中的应用也属于本发明专利技术的保护范围：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤药物。所述癌为肝癌、乳腺癌或宫颈癌。

【技术实现步骤摘要】
一类4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备与应用
本专利技术属于化工合成领域，具体涉及一类4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备与应用。
技术介绍
3,4-二氢嘧啶(硫)酮(DHPMs)化合物是一类重要的药物，具有特殊的生物活性和药理活性，在抗病毒、抗真菌、抗惊厥、抗疟疾、消炎和钙离子拮抗等领域均有潜在应用前景。近年的研究发现，4-芳基取代的3,4-二氢嘧啶(硫)酮可作为驱动蛋白抑制剂，抑制肿瘤细胞有丝分裂，是一类重要的抗肿瘤药物。3,4-二氢嘧啶(硫)酮类化合物主要通过Beginelli反应实现。Beginelli反应采用价廉易得的原料和催化剂(氯化镁、氯化锌等)，反应速度快、效率高、无副产物，通过一步反应即可得到具有独特二氢嘧啶酮结构的功能分子。近年来，研究者将Biginelli反应与高分子化学相结合，合成了含有3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构的新型聚合物。这些新型聚合物提高了3,4-二氢嘧啶(硫)酮化合物的水溶性和生物相容性，为3,4-二氢嘧啶(硫)酮类化合物在生物、医学领域的应用奠定了良好的基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类(4种)4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备方法与应用，本专利技术能快速、高效、大量地制备一系列含4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构的功能聚合物；本方法制备过程简单、产率高、原料价廉易得，易于大量制备。本专利技术所提供的4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物，其结构式如式I、式II、式III或式IV所示：<br>式I-IV中，x表示含有4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构单体的聚合度，x＝10-100；y表示水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯(PEGMA)的聚合度，y＝10-100。上述式I所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P1通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)在催化剂存在下，使得3-羟基苯甲醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯发生Beginelli反应，提纯，得到中间体A1；(2)使中间体A1与甲基丙烯酰氯反应，得到单体M1；(3)混合单体M1、水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯PEGMA、引发剂，聚合反应，得到式I所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P1。上述方法步骤(1)中，所述催化剂具体可为氯化镁；3-羟基苯甲醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯的摩尔比依次可为1:1～2:1～1.1,具体可为1:1.5:1.05；3-羟基苯甲醛与催化剂氯化镁的配比可为：1:0.10-0.20，具体可为1:0.167；Beginelli反应的温度可为60～110℃，具体可为100℃；时间可为3-6h，具体可为4h；Beginelli反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为醋酸；上述方法步骤(2)中，所述反应在碱性条件下进行；中间体A1与甲基丙烯酰氯的摩尔比可为1:1.05～1.10；所述步骤(2)中的反应条件为冰水浴；反应的时间可为4-8h，具体可为6h；所述反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷；上述方法步骤(3)中引发剂与PEGMA的摩尔比可为0.02～0.10:1，具体可为0.08:1；所述引发剂具体可为偶氮二异庚腈；单体M1与PEGMA的摩尔比可为0.1-1:1，具体可为1:1；所述聚合反应的温度可为60～100℃，具体可为70℃或75℃，通过油浴方式进行；所述聚合反应的时间可为5～20h，具体可为8h或10h；所述聚合反应在惰性气氛下进行，具体操作为：通惰性气体鼓泡或进行三次液氮冷冻-抽真空-解冻循环操作，排除所述步骤(3)中的空气；其中，所述惰性气体的鼓泡时间为20～40min，具体可为30min,流速可为10～100mL/min，具体可为20mL/min。所述反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为N,N-二甲基甲酰胺。上述式II所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P2通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)将3-羟基苯甲醛、2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇混合，加热反应，提纯后得到中间体B1；(2)将中间体B1与甲基丙烯酰氯反应得到单体B2；(3)在催化剂存在下，使得单体B2、硫脲、乙酰乙酸乙酯发生Beginelli反应，提纯，得到单体M2；(4)混合单体M2、PEGMA、引发剂，聚合反应，得到式II所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P2。上述方法步骤(1)中，3-羟基苯甲醛与2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇的摩尔比可为1:1.05～1.20，具体可为1:1.10；反应温度可为80～120℃，具体可为110℃；反应时间可为6-10h，具体可为8h；所述反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为DMF；上述方法步骤(2)中，中间体B1与甲基丙烯酰氯的摩尔比可为1:1.05～1.10；所述步骤(2)中的反应条件为冰水浴反应；所述反应的时间可为5-10h，具体可为6小时；所述反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷；上述方法步骤(3)中，所述催化剂具体可为氯化镁；单体B2、硫脲、乙酰乙酸乙酯的摩尔比依次可为1:(1～2):(1～1.1),具体可为1:1.5:1.05；单体B2与与催化剂氯化镁的配比可为：1:0.1；Beginelli反应的温度可为60～110℃，具体可为100℃；时间可为3-6h，具体可为4h；Beginelli反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为醋酸；上述方法步骤(4)中引发剂与PEGMA的摩尔比可为0.02～0.10:1，具体可为0.08:1等；单体M2与PEGMA的摩尔比可为0.1-1:1；所述聚合反应的温度可为60～100℃，具体可为75℃，通过油浴方式进行，所述聚合反应的时间可为5～20h，具体可为10h；所述聚合反应在惰性气氛下进行，具体操作为：通惰性气体鼓泡或进行三次液氮冷冻-抽真空-解冻循环操作，排除所述步骤(4)中的空气；所述惰性气体的鼓泡时间为20～40min，具体可为30min,流速可为10～100mL/min，具体可为20mL/min。上述式III所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P3通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)将4-羟基苯甲醛、2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇混合均匀，加热反应，提纯后得到中间体C1；(2)将中间体C1与甲基丙烯酰氯反应得到中间体C2；(3)在催化剂存在下，使得中间体C2、硫脲、乙酰乙酸乙酯发生Beginelli反应，提纯，得到单体M3；(4)混合单体M3、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、引发剂，聚合反应，得到式III所示4-芳基3,4-二氢嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物，其结构式如式I、式II、式III或式IV所示：/n

【技术特征摘要】
1.4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物，其结构式如式I、式II、式III或式IV所示：



式I-IV中，x表示含有4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构单体的聚合度，x＝10-100；y表示水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯(PEGMA)的聚合度，y＝10-100。


2.制备权利要求1中式I所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物的方法，包括如下步骤：
(1)在催化剂存在下，使得3-羟基苯甲醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯发生Beginelli反应，提纯，得到中间体A1；



(2)使中间体A1与甲基丙烯酰氯反应，得到单体M1；



(3)混合单体M1、水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯PEGMA、引发剂，聚合反应，得到式I所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物。


3.制备权利要求1中式II所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物的方法，包括如下步骤：
(1)将3-羟基苯甲醛、2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇混合，加热反应，提纯后得到中间体B1；



(2)将中间体B1与甲基丙烯酰氯反应得到单体B2；



(3)在催化剂存在下，使得单体B2、硫脲、乙酰乙酸乙酯发生Beginelli反应，提纯，得到单体M2；



(4)混合单体M2、PEGMA、引发剂，聚合反应，得到式II所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物。


4.制备权利要求1中式III所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物的方法，包括如下步骤：
(1)将4-羟基苯甲醛、2-氯乙氧基-2-乙氧基二乙醇混合均匀，加热反应，提纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶磊，李永三，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11