【技术实现步骤摘要】
一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法。
技术介绍
氯比普兰(Chlorbipram，ZX-101)作为一种新型PDE4抑制剂，对东莨菪碱诱导学习记忆获得性障碍大鼠模型具有很好的改善作用，对强迫游泳和悬尾行为绝望模型小鼠也有很好的抗抑郁活性，并且已经采用比格犬证明其仅有微弱的甚至无呕吐恶心副作用。现有技术中，公开号为CN106632070A的专利技术专利，公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其提出的合成线路如下：在该合成路线中间氯苯硼酸与溴代苄醇进行Suzuki反应后的产物是液体，需要柱层析提纯，产率低，因此，其制备方法不适合于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对上述技术现状，而提供操作简单，无需柱层析纯化，且有利于工业化生产的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，该方
【技术保护点】
1.一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：/n1)将原料化合物A1与3，6-二氯哒嗪在乙醇中加热至回流反应，制得化合物A2；/n2)将制得的化合物A2 以及醋酸盐水合物和醋酸混合搅拌并加热至回流反应，反应液过滤，滤饼干燥后得化合物ZXSM02；/n3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸和碱、尿素加入由异丙醇和水构成的溶液中，氮气置换，加入钯催化剂，加热反应后，抽滤、有机相浓缩，除去异丙醇，浓缩后，转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过滤，最后滤饼鼓风干燥至恒重，得化合物ZXSM01；/n4)将化合...
【技术特征摘要】
1.一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：
1)将原料化合物A1与3，6-二氯哒嗪在乙醇中加热至回流反应，制得化合物A2；
2)将制得的化合物A2以及醋酸盐水合物和醋酸混合搅拌并加热至回流反应，反应液过滤，滤饼干燥后得化合物ZXSM02；
3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸和碱、尿素加入由异丙醇和水构成的溶液中，氮气置换，加入钯催化剂，加热反应后，抽滤、有机相浓缩，除去异丙醇，浓缩后，转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过滤，最后滤饼鼓风干燥至恒重，得化合物ZXSM01；
4)将化合物ZXSM01、四氢呋喃和硼氢化钠加热反应，反应完全后，加入到由水和盐酸构成的混合溶液中淬灭，浓缩除去四氢呋喃，再加入DCM萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩旋干恒重得化合物ZX01；
5)将化合物ZX01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应完全后，将反应液旋干得化合物ZX02；
6)向四口瓶中加化合物ZXSM02、碱和溶剂，搅拌，氮气置换三次，在氮气保护下加入化合物ZX02，升温后再补加该碱，再将反应液降温加入水中，抽滤，将固体用二氯甲烷溶解分液，萃取，合并有机相，浓缩有机相至浓稠状，加乙腈溶解，抽滤，固体真空干燥得化合物ZX-101粗品；将化合物ZX-101粗品用乙腈结晶两遍所得的固体加入二氯甲烷加热溶清，再加入正庚烷，搅拌，抽滤，滤饼干燥得固体，再将滤饼干燥得的固体加入乙腈中，打浆，抽滤，滤饼干燥得化合物ZX-101，即氯比普兰；
PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法的合成线路为：
。
2.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤2)中醋酸盐优选结晶乙酸钠水合物和乙酸钾水合物中的一种；反应完毕，反应液倒入水中，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得化合物ZXSM02。
3.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤3)中在异丙醇和水构成的溶液中异丙醇与水的质量比为1:0.1～10；加热介质温度为50～100℃，加热反应7小时后，抽滤，滤液分液，有机相浓缩；滤饼...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐江平，杨日芳，罗国强，
申请(专利权)人：兰晟生物医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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