一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。本发明专利技术具体公开了一种如通式I所示的氮取代的六元芳杂环酮类，或其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物。本发明专利技术的六元含氮芳杂环酮类化合物是一种高效、高选择性BRD4抑制剂，对关节炎、自身免疫性疾病或乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤等疾病具有较好的治疗效果。本发还公开了如通式I所示化合物的制备方法及其用途。

【技术实现步骤摘要】
一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的氮哒嗪酮类化合物及其医药用途。
技术介绍
溴域蛋白是一个序列高度保守的蛋白大家族，可以特异性识别组蛋白中乙酰化的赖氨酸，调控下游基因的转录。人体一共含有61种溴结构域，分布于46种不同蛋白中，分成八大亚族，BET(溴结构域和额外C-末端结构域)为其中一个亚族，是一个很有潜力的药物靶点。人体BET又分为四个亚型(BRD2、BRD3、BRD4、BRDT),每个亚型含有两个溴结构域(BD1、BD2)，以及一个额外C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2、BRD3与组蛋白上乙酰化的赖氨酸结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以招募正转录延长因子b(P-TEFb)，使RNA聚合酶的磷酸化活化，调本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，其特征在于，结构式如式I所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，其特征在于，结构式如式I所示，



其中，Rl为C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
Z为N或C(R4)，其中R4为氢或C1-C3烷基；
X为O或N(R5)，其中R5为氢或C1-C3烷基；
W为C1-C4烷基、未取代或R6取代的C3-C6环烷基；
R6为-COOH、-CON(R6-1)2、-OR6-2、-N(R6-3)C(O)R6-4、或、-N(R6-5)S(O)2R6-6
R6-1和R6-2独立地选自选自氢、C1-C3烷基、或、C1-C3卤代烷；
R6-3～R6-6独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、或、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；
R2为氢、未取代或R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或R2-2取代的C6-C10芳基、未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、或、未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-；
R2-1为羟基、氨基或C1-C3烷基；
R2-2和R2-3独立地选自选自氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氘代烷基、-NR2-2-1SO2R2-2-2、-SO2R2-2-3或-SO2NR2-2-4R2-2-4、或、
R2-2-1～R2-2-4独立地选自氢、C1-C3烷基或C1-C3氘代烷基；
R2-2-5和R2-2-6独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基、未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-、未取代或R3-3取代的杂芳基、未取代或R3-4取代的杂芳基-(C1-C3烷基)-、未取代或R3-5取代C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-、-C(O)(CH2)nR3-6、-C(O)NR3-7(CH2)nR3-8、-C(O)O(CH2)nR3-9、或、R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基；其中，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；
R3-1～R3-5独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH、未取代或R3-1-1取代的芳氧基、或、未取代或R3-1-2取代的芳氨基；
R3-6～R3-9独立地选自氢、C1-C4烷基、未取代或R3-6-1取代的芳基、未取代或R3-6-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基；
R3-1-1和R3-1-2独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-CONH2、-COOH；
R3-6-1和R3-6-2独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、或、C1-C4氘代烷基；
R3-10为-OR3-10-1、-N(R3-10-2)C(O)R3-10-3、或、-N(R3-10-4)S(O)2R3-10-5、或、未取代或R3-10-6取代C6-C10芳基-O(C1-C3烷基)；
R3-10-1～R3-10-5独立地选自选自氢或C1-C3烷基；
R3-10-6选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
n＝0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的具有通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物，其特征在于，当Rl为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、异丙基，优选甲基；
和/或，当R1为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基；
和/或，当W为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基，优选甲基或乙基；
和/或，当W为未取代或R6取代的C3-C6环烷基时，所述的R6的个数为一个或多个，当存在多个R6时，所述的R6可相同或不同；
和/或，当R6-1和R6-2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R6-1和R6-2为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R6-3～R6-6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R6-3～R6-6为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R6-3～R6-6为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R6-3～R6-6为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基为吡咯烷基、邻苯二甲酰基、哌啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的R2-1的个数为一个或多个，当存在多个R2-1时，所述的R2-1可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基或萘基；
和/或，当R2未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-2的个数为一个或多个，当存在多个R2-2时，所述的R2-2可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R2-2取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苯基-(C1-C3烷基)-；
和/或，当R2为未取代或R2-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R2-3的个数为一个或多个，当存在多个R2-3时，所述的R2-3可相同或不同；
和/或，当R2-1为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2和R2-3为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2和R2-3为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R2-2和R2-3为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R2-2-1～R2-2-4为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2-5和R2-2-6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当R2-2-5和R2-2-6为C1-C3卤代烷基时，所述的C1-C3卤代烷基为-CF3；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的R3-1个数为一个或多个，当存在多个R3-1时，所述的R3-1可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-C10芳基时，所述的C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R3为未取代或R3-2取代的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-时，所述的(C6-C10芳基)-(C6-C10芳基)-为联苯；
和/或，当R3为未取代或R3-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基时，所述的R3-3的个数为一个或多个，当存在多个R3-3时，所述的R3-3可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5-10元”杂芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-4的个数为一个或多个，当存在多个R3-4时，所述的R3-4可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的R3-5的个数为一个或多个，当存在多个R3-5时，所述的R3-5可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-时，所述的C6-C10芳基-(C1-C3烷基)-为苄基；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4卤代烷基，所述的C1-C4卤代烷基为-CF3；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4烷氧基，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R3-1～R3-5为C1-C4羟基烷基时，所述的C1-C4羟基烷基为
和/或，当R3-6～R3-6为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元”杂环烷基时，所述R3-10的个数为一个或多个，当存在多个R3-10时，所述的R3-10可相同或不同；
和/或，当R3-10-1～R3-10-5为C1-C3烷基；所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基；
和/或，当R3-10-6为C1-C3烷基；所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基；
和/或，当R3-10-6为C1-C3卤代烷基；所述的C1-C3卤代烷基为-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴筱星，江文华，黄梦晨，蒋晟，张阔军，董新蕊，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32