一种苯甲酰胺化合物及其制备方法和在药学中的用途技术

本发明专利技术公开了一种苯甲酰胺化合物及其制备方法和在药学中的用途。所述苯甲酰胺化合物为式A化合物：

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酰胺化合物及其制备方法和在药学中的用途
本专利技术涉及一种苯甲酰胺化合物，制备化合物的方法和医药用途。
技术介绍
阿帕鲁胺，由AragonPharmaceuticals开发的一种雄性激素受体抑制剂，化学名为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰，临床用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。Apalutamide具有如下所示的结构：现有技术用于合成阿帕鲁胺的方法主要有：CN101454002A公开了一种合成阿帕鲁胺的方法，其合成路线如下图所示：该合成路线为原研路线，步骤多，总收率不高，部分反应条件较苛刻，最后环合反应需要微波加热，且中间体14需要在酸性条件下使用剧毒氰化钠，存在较大安全隐患。专利US2010190991A1公开了以下合成路线:该路线以2-羟基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶为原料，对中间体5的工艺进行优化，其余合成方法与文献CN101454002A报道基本一致，使用氰化钠的问题仍未解决。文献WO2008119015披露了以下合成路线：该路线以2-羟基-3-(三氟甲基)吡啶为原料，通过碘代活化吡啶的3位，后续引入苄胺，再脱去苄基、硫光气反应得到关键中间体7，最后缩合得到阿帕鲁胺。文献CN108047200A以4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺为原料，先合成苯甲酸酯中间体3，再与吡啶异硫氰酸酯反应得到目标分子，路线较为简单。文献CN104211683披露的路线如下图所示：吡啶酚采用三溴氧磷溴代，然后用氰化亚铜取代引入氰基，再经铁粉还原硝基得到中间体5，步骤较为简便；在合成中间体9时，用TMSCN替换氰化钠，并且在最后一步反应中，将吡啶胺、硫光气和氰基衍生物一锅法制备目标分子。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种苯甲酰胺化合物(A)及其制备方法和在制备阿帕鲁胺中的应用。所述化合物A与化合物B反应得到阿帕鲁胺，反应式如下：该方法反应条件温和，操作过程简单，环境污染小以及生产成本低，适用于工业化生产阿帕鲁胺。具体实施方式本专利技术所解决的技术问题是提供一种苯甲酰胺化合物(A)及其制备方法和在制备阿帕鲁胺中的应用。所述化合物A与化合物B反应得到阿帕鲁胺(化合物C)，反应式如下：该方法反应条件温和，操作过程简单，环境污染小以及生产成本低，适用于工业化生产阿帕鲁胺。在本专利技术的一种实施方式中，化合物A与化合物B的投料摩尔比例为1：2-1：4，优选1：3。在本专利技术的一种实施方式中，反应溶剂可以选烷烃、卤代烃、酮类、醚类、酰胺类、亚砜类、酯类等溶剂，优选二甲基亚砜和乙酸异丙酯的混合溶剂；在本专利技术的实施例中，二甲基亚砜和乙酸异丙酯的体积比可以为1：1-1：5，优选1：1-1：2。在本专利技术的一种实施方式中，反应温度可以是20℃-100℃，优选60℃-90℃，更优选80℃；反应时间可以为18-24小时，优选20小时。在本专利技术的一种实施方式中，反应保护气体可以选氦气、氩气、氮气和氖气等惰性气体，优选氮气。在本专利技术的一种实施方式中，反应溶剂与式A化合物的体积摩尔比值为1.0-3.0L/mol；优选1.5-3.0L/mol；更优选1.5-2.5L/mol。本专利技术提供新式A化合物：其中，X＝O时，R为丁二酰亚胺基，取代或未取代邻苯二甲亚胺基，取代苯并三氮唑基，取代基包括卤素，硝基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基等；X＝S时，R为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳香基，芳杂环基；其中芳环或者芳杂环上的氢可以被卤素、硝基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基等取代；优选地，本专利技术提供一系列新化合物A，其化学结构式如下：化合物A的合成本专利技术提供了上述新化合物(A1－A15)的制备方法，包括：将1–((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(化合物I)与化合物RXH(X＝O,S)在缩合剂EDCI存在下反应得到，其中：X＝O时，R为丁二酰亚胺基，取代邻苯二甲亚胺基，取代苯并三氮唑基，取代基包括卤素，硝基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基等；X＝S时，R为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳香基，芳杂环基，其中芳环或者芳杂环上的氢可以被卤素、硝基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基等取代。在一种实施方式中，所述缩合剂选自EDCI，DCC，HBTU；优选地，所述缩合剂选自EDCI。反应式如下：R选自所述新化合物A的合成方法是将1-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(化合物I)与化合物RXH(X＝O,S)在缩合剂存在下反应得到。在一种实施方式中，缩合剂选用EDCI、DCC、或HBTU；优选EDCI。在一种实施方式中，化合物I与化合物RXH的投料摩尔比例为1：1.0-2.0；优选1：1.0-1.5；更优选1：1.2-1.5。在一种实施方式中，反应溶剂可以选烷烃、卤代烷、酮类、醚类溶剂，优选卤代烷类溶剂，例如但不限于，二氯甲烷。在一种实施方式中，反应温度可以是15-50℃，优选25-50℃，更优选30℃；反应时间2-12小时，优选4-12小时，更优选4小时。本专利技术的主要优点在于：本专利技术克服了目前制备阿帕鲁胺技术上的主要弊端，避免了柱层析等费时费力的操作，不需要使用氰化钠等高毒性试剂，具有反应条件温和，后处理简单等优点，降低了生产成本，适用于工业化生产。术语如果无另外说明，用于本专利技术申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。“式(A)化合物”指结构式为(A)的化合物；“式(B)化合物”指结构式为(B)的化合物；“式(C)化合物”指结构式为(C)的化合物；“式(Ⅰ)化合物”指结构式为(Ⅰ)的化合物。“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。“烷基”片断(moiety)可以有1到8个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到8个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包含8个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯甲酰胺类化合物，如下图中的式A：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯甲酰胺类化合物，如下图中的式A：



其中：
X是O时，R是丁二酰亚胺基，取代或未取代的邻苯二甲亚胺基，取代或未取代的苯并三氮唑基；
X是S时，R是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的芳杂环基。


2.如权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，X是S时，R是C1-C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的苯并噻唑基，取代或未取代的苯并噁唑基。


3.如权利要求1或2所述的苯甲酰胺类化合物，其特征在于，苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基的取代基包括卤素、硝基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。


4.一种苯甲酰胺类化合物，其特征在于，选自于：











5.一种如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使式Ⅰ化合物与RXH经缩合剂反应得到如权利要求1所述的式A化合物；



其中，X和R的定义如权利要求1中所述。


6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自1-乙基-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：张德法，盛荣，许挺俊，陈龙，祝小青，谢晓强，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33