含有氧化氮的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有一氧化氮（ＮＯ）的，无菌的，可注射的生理上可接受的溶液的药物组合物，其制备方法，以及检测生理上存在的ＮＯ的方法。有关本发明专利技术的ＮＯ溶液，局部高剂量的ＮＯ可引发血管（如冠状血管）中靶向的局部生物学作用，如平滑肌系统的松弛，血小板等的粘附的抑制等等，而不会产生由高剂量引起的全身性的副作用，如血压的临界性降低。有关本发明专利技术的检测方法，可在人／哺乳动物的全血中检测到内皮机能失调的存在。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有氧化氮(NO)的，无菌的，可注射的生理上可接受的溶液的药物组合物，其制备方法和生理上存在的NO的检测方法。生理上存在的氧化氮(NO)可通过多种生物学功能影响动脉硬化发展中的必要的关键性的过程，例如使血管平滑肌松弛，抑制血小板、粒细胞和单核细胞与血管壁的粘附，抑制分泌性平滑肌细胞的增殖等，并能直接影响到内皮代谢。因此，最近几年来已阐明内皮中的氧化氮(NO)可通过很多种机理影响血管壁的代谢以及功能1．通过刺激可溶性的鸟苷酸环化酶而导致血管平滑肌的松弛，和2．由此参与外周血管阻力和动脉血压的调节，3．另外，可抑制血管平滑肌细胞的有丝分裂发生和增殖，4．抑制血小板、单核细胞和嗜中性粒细胞与血管壁的粘附，和5．通过例如改变表面膜上粘附分子的表达可直接影响到内皮细胞的代谢。其一般性的评论见于1．Moncada,S.和Higgs,A.,L-精氨酸-氧化氮途径，新英格兰医学杂志，329:2002-2012,1993。2．Radomski,M.W.和Moncada,S.，通过氧化氮调节血管的稳态，Thromb.Haemost,70:36-41,1993。3．Snyder,S.H.和Bredt,D.S.，氧化氮的生物学作用，SciAM266(5):68-77,1992。4．Gibbons,G.H.和Dzau,V.J.，形成中的血管模型重建概念，新英格兰医学杂志，330:1431-1438,1994。所有上述方法表示在动脉硬化的病理性血管壁变化进展方面的关键事件。认识到的动脉硬化的危险因素是动脉高血压，血脂蛋白过高，糖尿病，尼古丁消耗，可能还有年龄和性别，所述危险因素也影响内皮功能(见Moncada,S和Higgs,A,L-精氨酸-氧化氮途径，新英格兰医学杂志，329:2002-2012,1993；Ross,R，粥样硬化的发病机制-最新进展，新英格兰医学杂志，324(No.8):488-500,1986；Safar,M.E和Frohlich,E.D，高血压的动脉系统，未来展望，高血压，26:10-14,1995)。然而，内皮NO合成的经改变的活性的病理生理学有效的证明仅仅在具有经培养的细胞或分离的器官循环系统(其中NO或其分解代谢产物的定量是可能的)的实验制剂中是成功的。但是，关于这一点，在人体内，迄今为止只有在各种血管区域中与改变的乙酰胆碱诱导的血流反应有关的现象学发现被描述为内皮依赖的血管舒张的间接标记物。在人体内作为内皮机能失调指示剂的内皮组成性NO合成活性的精确量化在以前是不可能的。最后，在过去的几十年内，很多类型的用于治疗动脉硬化的血管壁改变，如冠心病的NO供体已经被成功地开发和应用(在这方面总的看法参见Feelisch,M，由氮血管舒张药形成氧化氮的生化途径外源NO供体的适当选择和NO水溶液的制备和运用方面，J.Cardiovasc.Pharmacol,17(suppl.3):S25-S33,1991；Feelisch,M和Noack,E，氮血管舒张药的体外代谢和它们向作用于血管的类型的转化，心脏障碍的机制和处理，由Lewis,B.S和Kimchi,A..编辑，Springer:Berlin,Heidelberg,1991,p.241-255；Harrison,D.G和Bates,J.N，氮血管舒张药，循环，87:1461-1467,1993；DeCaterina,R.Nitrate als Thrombozytenfunctionshemmer，Z.Kardiol,83:463-473,1994)。NO供体在循环系统的动脉以及静脉部分起作用，也NO-依赖性地影响血管壁与血液的细胞成分(血小板，中性粒细胞和单核细胞)的相互作用。但是，至今还没有使NO以真正的NO溶液的形式直接用于人体循环系统的治疗进展。其根源在于NO在人体循环系统中极其迅速地代谢和失活，一方面，阻止成功和定向的将NO导入人体循环系统，但在另一方面，具有这样的优点，即潜在地可以局部获得很高的NO剂量而不伴随系统副作用。关于上述NO的广泛的抗动脉硬化性质，尤其是最后一点对于外周和冠状动脉中所有的血管内干扰似乎特别有意义。现在，在高度发达的工业国如美国和德国，每年进行超过370000例冠状动脉干扰(PTCA，等等)(参见Gleichmann,U.,Mannebach,H和Lichtlen,P.10.Bericht über Struktur und Leistungszahlen derHerzkatheterlabors in der Bundesrepublik Deutschland，Z.Kardiol,84:327-333,1995)。最初的成功率达到90％，但10％的PTCA导致早期闭塞或血栓形成。另外，根据引用的文献，在25-50％的病例中，手术之后的头六个月会形成再狭窄。世界范围内实施的血管成形术的总数估计到2000年会超过一百万，也就是说每年预计会发生高达400000例再狭窄。这些数字强调迫切需要治疗以降低PTCA后的急性或慢性再狭窄率。用钙拮抗剂，有机硝酸酯和ACE抑制剂干扰的系统药理研究已经显示对于再狭窄率没有效果。甚至大量其它机械方法(directional atherectomy，激光血管成形术，斯坦特移植，rotablation)也未能导致再狭窄率的全面降低，这些方法限于某些龛指示。最近，这导致了新LDD(局部药物输送)系统，如被包被的斯坦特修复术，Kaplan-simpson灌注导管(斯坦福大学)，微灌注导管(Cordis)或多孔PTCA气球导管(ACS)的发展。使用这些系统似乎第一次可以将高局部剂量的药物输送到冠状动脉的血管壁。由于NO在人体血液中被迅速代谢，现在，在冠状动脉干扰期间将NO以高剂量局部导入冠状动脉，并因此以引言中所述的方式在局部点应用上述NO的所有生物学作用，如血管平滑肌松弛，抑制血小板和嗜中性单核细胞的粘附，而不伴随系统作用，例如，由于高剂量而产生的临界性血压下降，看来是极其需要和有用的。如在开始时提到的，动脉高血压，血脂蛋白过高和糖尿病是主要的致动脉粥样硬化的危险因素。流行病数据指示仅仅动脉高血压及其引发的心血管疾病的总死亡率即达25％；(参见Strauer,B.E.DasHochdruckherz,Berlin,Heidelberg,NewYork:Springer Verlag,1991,pp.1-241)。至今还不能通过任何常规的临床参数检测被定义为动脉硬化的主要起搏点的内皮机能失调。所以，从早期诊断，以及对这类内皮机能失调的鉴别治疗影响的一般性观点出发，用于心血管医药领域的可靠的检测方法是需要的。因此，本专利技术的目的是提供含有NO的，无菌的，可注射的生理上可接受的溶液的药物组合物，其制备方法和检测生理上存在的NO的方法。此目的已按下文解释和权利要求所公开的内容完成。根据本专利技术的实施方案，药物组合物由用NO饱和的0.9％生理氯化钠溶液组成。在本专利技术的药物组合物中，在0.9％生理氯化钠溶液中的NO饱和浓度随温度的增加而有区别地降低。根据本专利技术特别有利的实施方案，在0℃下，0.9％生理氯化钠溶液中NO饱和浓度的值是3.26 NO，在25℃是1.85NO，在37℃是本文档来自技高网...

【技术保护点】
无菌的，可注射的，生理上可接受溶液的药物组合物，其特征在于该组合物具有随温度增加而降低的氧化氮（ＮＯ）含量，并且不含氧，由用ＮＯ饱和的０．９％氯化钠溶液组成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M克尔姆，
申请(专利权)人：M克尔姆，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]