基于微加工制做开口的传感器制造技术

一种化学传感器包含一个含酶层（６２）、一个扩散层（６８）和一个位于扩散层上方的被分析物阻挡层（６０）。用微加工技术在被分析物阻挡层中形成一些开口（６４），使被分析物受控制是流向扩散层。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及探测存在于例如血液等液体中的分子(被分析物)。较具体地，本专利技术涉及利用一种基于催化的电流测量传感器探测试管中的有机分子。在本专利技术的一些具体实施例中，可以由微加工技术制做并具有新装置设计的传感器来进行血液和其他体液中的各种分子的化验，这些分子包括葡萄糖、乳酸脂，胆甾醇、丙酮酸脂、肌氨酸、胆红素和肌酸酐。本专利技术的背景化验例如血液等体液中各种有机分子的水平对各种疾病状态的治疗是有用的。例如，糖尿病是一种以血糖水平调节不良为特征的疾病。对于轻度糖尿病，包括成人的初期尿病，传统的治疗包括饮食和锻练治疗。不过对于较严重的糖尿病则需要施以胰岛素。施胰岛素的一个缺点是由于不希望的施药过度而导致血糖水平快速下降(葡萄糖失衡)，从而可能发生胰岛素休克。然而胰岛素休克仅仅是葡萄糖失衡的最严重表面。长期葡萄糖失衡(不论因用药过度或用药不足)的后果文献上有很多记载，其中包括血管和各种器官的损伤。在极端情况下，由于循环破坏常常会导致失明。血糖水平的精确测量可以让患者调节胰素剂量，从而避免长期葡萄糖失衡的后果。美国专利NO．3，542，662所公开的一种葡萄糖传感器是先有技术中试图测量葡萄糖的一个例子。在该装置中，在待化验液体与一个第一氧传感器电极之间设置了一个含酶膜。在该液体与一个第二参考氧传感器电极之间设置了一个类似的不含酶膜。一部分穿过含酶膜扩散的氧因在酶的催化下与葡萄糖发生等摩尔量的反应而被消耗，从而不能被第一氧传感器电极探测，对应于不含酶膜的第二参考氧传感器电极可以确定如果不发生酶催化反应时将探测到的氧浓度。两个电极探测到的氧浓度的差别即是葡萄糖浓度的一种指示。该装置的一个问题是，血液中氧和葡萄糖的水平小于化学方程式所规定的，尤其是，氧的量小于转换全部葡萄糖所需的量，于是，该传感器可能变得受到氧的限制，而不能精确地响应于高的葡萄糖浓度。为了使葡萄糖和氧的水平达到化学方程式上的平衡，从而创造一种能对血液中全部可能的葡萄糖浓度范围给出精确结果的传感器，已有人提议设计能相对于氧减少到达含酶层的葡萄糖量的传感器。在理论上，通过提供这种对氧比对葡萄糖有大得多的渗透性的膜，可以实现这种传感器。下面将会更充分地说明的美国专利NO．4，650，547对这一概念进行了一般的说明。然而，乞今为止要实现这一方法是困难的，这是因为以往技术不能精确地和可重复地控制膜的渗透性。如果没有这种精确的控制，就不能足够地抑制到达含酶膜层的葡萄糖通量。由于存在干扰素分子，例如抗坏血酸脂和尿酸盐，也可能引起问题。为测量肾功能而需要的肌酸酐水平测定，是要求排除干扰素的化验的一个例子。美国专利NO．4，933，048涉及到用微加工技术在水凝胶层上制做的渗水离子不渗的膜，其中留有一个开口用于离子交换。该专利的图2示出这样一种结构，其中通过使水凝胶层延展到不渗离子层的外面来形成开口。或者，可以让不渗离子层覆盖整个水凝胶层，但在下面电极的周边之外形成一些小孔(第7到第1行)。小孔可以用激光穿孔或其他方法形成。开口形成在与电极有一定距离的地点，而小开口的作用是提供低阻抗的电解连结。已知的还有采用非微加工制做的或“宏”电极的葡萄糖传感器。例如见Fischer，U．和Abel，P．的论文(Transactions of AmericanSociety of Artificial Internal Organs(美国人造内脏学会会刊)，1982，28，245，248)；Rehwald，W．的论文(Pflugers Archiv，1984，400，348-402)；美国专利NO．4，484，987、NO．4，515，584、NO．4，679，562；以及英国专利申请2，194，843。但在这些文献中没有说明关于薄膜加工的内容。上述Fischer等人的论文公开了一种非微加工制做的葡萄糖传传感器，其中有一个用机械方式穿了孔的Teflon膜(Teflon可译为塔大龙，是一种经注册的化学材料商品名)。葡萄糖只能穿过小孔进入含酶层，而氧则可以透过Tefoln，这样便调节了含酶层中两者的化学成份含量比，使得响应能线性化。其中没有关于穿孔大小的最优化或控制的教导。该论文也没有提及使用微加工技术。东德专利DD282527似乎与该论文有对应关系，但没有把Fischre作为专利技术人之一。美国专利NO．4，484，987涉及一种有线性响应的葡萄糖传感器，其基本概念是提供一个带有一个亲水性基底的薄层，在该基底中有一些憎水性的区域，葡萄糖可以透过亲水区而不能透过憎水区，而氧则能透过这两种区域(见该专利附图说明图1的说明)。在该专利图4所示的另一个实施例中，有一个含有一些分开的小开口的憎水层，葡萄糖分子可以穿过这些小开口。不过，该专利没有关于如何控制这些开口的大小或位置的教导，也没有提及微加工技术。美国专利NO．4，650，547公开了一种葡萄糖传感器，其中在一个亲水的含酶层上设置了一个憎水、可渗气体的膜，并且只有憎水层的周边或周围的侧表面才暴露于样品中(图5)。葡萄糖只能从周边进入憎水层并沿着平行于层面的平面扩散，而氧则能通过憎水层的整个表面提供(第6列第三行)。Anal Chem(分析化学)第57卷第2351页(1985)提供了关于制做一个有关圆筒装置的教导，其中在一个铂丝电极与一个渗气圆筒形镀层之间的间隙中充满了一种酶凝胶。然而没有关于微加工技术的教导。美国专利NO．4，890，620涉及一种基于用一对传感器进行差分测量的类似结构和方法。美国专利NO．4，703，756中公开了一种可供插入使用的同类装置。关于乳酸脂和肌酸酐传感器的文献相对地比较少。在Clin．Chem(医疗化学)第29卷第51页(1983)中提出了一种电流测量肌酸酐传感器，其中利用三种酶的耦合产生了过氧化氢。该论文也包含了差分测量，其中一个传感器测量肌酸，另一个传感器测量肌酸加上肌酸酐。传感器是用醋酸纤维素-戊二醛方法制做的。Anal Chem等67卷第2776页(1995)教导用电聚合方法使肌酸酐酶附着在一个电极上。在Anal Chim Acta(分析化学学报)第325卷第161页(1996)中则使用了聚硫酸盐(氨基甲烷)水凝胶。上述这些文献都没有关于采用微加工技术的教导。不过，在Anal Chim Acta第319卷第335页(1996)中公开了用微分配法(microdispensing)在由微加工技术制做的电极上形成酶凝胶层。尽管以美国专利NO．5，200，052和NO．5，096，669为代表的化验用传感器取得了最新的明显的进度，但仍然在该领域中存在着改进微制做技术和更好地控制被分析物流量的需要。还存在着减少或排除干扰素分子对传感器测量的影响的需要。授予i-STAT公司的美国专利NO．5，200，051描述了用微加工制做的传感器测量葡萄糖，其中采用一个薄而连续的由硅共聚物制做的被分析物衰减(AA)层去覆盖在含酶层上。这样的膜要让氧自由地透过而葡萄糖则很少透过。这使得能对全部范围的血液葡萄糖浓度给出线性响应。正如该专利所清楚表明的，虽然通常血液中氧含量较低，但仍需要符合化学方程比例的量来支持酶反应。用上述的膜即可达到这一目的。该专利从第12列的第57行开始讨论了微加工制做的被分析物衰减层的一般本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于探测含有共反应物的样品中的一种被分析物分子的微加工制做装置，它包括：（ａ）一个传感元件；（ｂ）一个与上述传感元件的表面相接触的第一层，上述第一层包括一个含有至少一种催化剂的支持基底，该催化剂能催化上述被分析物和共反应物转换成 一种可被上述传感元件探测的反应产物；（ｃ）一个与上述第一层相接触的第二层，该第二层能传输上述被分析物分子和共反应物；以及（ｄ）一个覆盖了上述第一和第二层的第三层，上述第三层对于其反应物是可渗透的，但对上述被分析物分子基本是不可渗透的 ，该第三层至少含有一个穿过它的微加工制做开口，该开口允许上述被分析物传输到上述第一层。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：格雷厄姆戴维斯，林超，伊曼茨R劳克斯，雷蒙德J皮尔斯，
申请(专利权)人：艾斯塔特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]