与炎症相关的病症的治疗制造技术

供应脾脏的神经(其中神经与脾动脉不与脾脏直接接触的位置处的脾动脉相邻)中的神经活动的刺激可以调节促炎和抗炎分子水平，由此减少炎症并提供治疗病症、诸如与炎症相关的病症的方式。本发明专利技术提供了使偏离目标效应最小化的情况下减少炎症、尤其是手术创伤的改进方式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与炎症相关的病症的治疗
本专利技术涉及与脾动脉相邻的神经的神经调节，更具体地涉及刺激神经中的神经活动的装置、系统和方法，且甚至更具体地涉及信号参数和电极设计。本专利技术还涉及刺激神经中的神经活动用于治疗与炎症相关的病症的装置、系统和方法。
技术介绍
炎症在宿主防御和免疫介导的疾病的进展中发挥根本作用(综述于[1]中)。炎性应答通过化学介体(例如细胞因子和前列腺素)和炎性细胞(例如白细胞)响应于损伤和/或感染而开始。受控的炎性应答是有益的，例如，在消除有害病原体和开始修复受损组织以提供针对感染的保护中是有益的。然而，如果炎性应答失调则可能变得有害，导致各种炎性病症，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏、败血性休克综合征、动脉粥样硬化和炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和由慢性炎症介导的其他临床病况。脾脏含有机体的单核细胞群体的一半，使该器官成为炎症中的主要贡献者，尤其响应于内毒素休克[2]。已知该器官被不同神经分支神经支配(综述于[3]中)。自从Dale从脾脏分离乙酰胆碱(ACh)以来，脾脏的副交感神经支配是一个有争议的问题[3]。Buij和同事们已经提出啮齿动物中的脾脏的副交感神经支配[4,5]，但人与该神经的相关性是未知的。提出脾脏神经支配的传统观点是98%交感神经的，如神经解剖学和神经化学证据所证明[3]。从功能观点来看，迷走神经刺激(综述于[6]中)以及脾动脉周围的神经丛(在本文中称为脾动脉神经)抑制小鼠中的LPS-诱导的TNF释放[7]。根据Tracey和同事们，脾动脉神经活动直接受源自迷走神经的传出分支的胆碱能抗炎途径(CAP)控制[6]。尽管炎性声调(inflammatorytone)和炎性反射的迷走神经调节已经受到广泛关注，但其他人已经争论迷走神经和脾动脉神经之间的联系。一些作者已经显示，小鼠中的脾动脉神经的去神经支配导致CAP的抑制[7]。然而，Martelli等人已经通过显示脾动脉神经不是直接连接至迷走神经[8]而是作为控制脾动脉神经活动的较大内脏神经的独立分支[9,10]而出现，对该观点提出了挑战。这些作者还反驳炎性标志物的神经传感是体液性的而非神经性的观点[11]。此外，争论炎性反射应答的传出臂是交感还是副交感的。在临床试验中，已显示迷走神经的电刺激减轻类风湿性关节炎的症状[12]。然而，存在如下担忧：由于迷走神经主要由传入纤维构成并对除了脾脏以外的其他组织(包括心脏、肝和胃肠道)神经支配，迷走神经的刺激可以产生不期望的、非特异性的CNS作用。脾神经的电刺激与脾脏的血管应答相关[13]。参考文献[7,14,15,16]描述了电刺激脾动脉神经用于治疗炎性病症。然而，这些方法并不理想。这是因为脾动脉沿着胰腺运行并且通常与胰腺直接接触，并且脾动脉周围的神经丛也对胰腺和其他结构神经支配，因此脾动脉神经的刺激可以与对胰腺的手术损伤或损害和偏离目标效应相关。此外，胰腺和其他结构与脾动脉的接近限制了其中可以提供用于电刺激的可植入装置的可用空间，且因此限制了任何这种可植入装置的设计。因此，需要刺激与脾动脉相关的神经中的神经活动用于治疗病症、诸如与炎症相关的病症的进一步和改进的方式。专利技术概述专利技术人已经发现了一种刺激脾动脉神经且对器官、诸如胰腺的手术损伤或损害最小的新方式。这种新方式涉及将电信号施加至脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的脾动脉神经。例如，沿着胰腺的表面运行的脾动脉通常与胰腺直接接触，但在某些位置处以环样结构(本文中称为脾动脉环)与胰腺的表面分开。因此，脾动脉环是用于施加电信号以调节脾动脉神经的神经活动的特别有利的部位。专利技术人还发现脾动脉神经的神经活性的刺激能够调节内毒素(LPS)休克模型中炎性细胞因子(例如TNFα)的水平并增加动物的存活率。因此，本专利技术提供了减少炎症、且降低对患者的手术创伤的风险的改进方式。本专利技术可用于治疗病症、诸如与炎症相关的病症或免疫介导的炎性疾病。将电信号施加至脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的脾动脉神经的优势还在于，其在用于施加电信号的系统的至少一部分(例如神经接口10，可植入装置106)的设计中提供了额外的灵活性，这是由于脾动脉周围可用的额外空间。例如，额外空间可以允许植入更大的电池，其能够持续更长时间段递送电信号。因此，本专利技术提供了用于刺激脾动脉神经的神经活动的系统。所述系统包括：至少一个电极，其与脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经信号传导接触，和至少一个控制器，其与所述至少一个电极电耦合。所述至少一个控制器被配置为控制至少一个电极的操作以将电信号施加至所述神经。所述电信号产生受试者中的生理参数的改善，其中所述生理参数的改善是由以下组成的组中的一种或多种：促炎细胞因子的减少，抗炎细胞因子的增加，儿茶酚胺类的增加，免疫细胞群或免疫细胞表面共刺激分子的变化，参与炎症级联的因子的减少，和/或免疫应答介体的减少。临床医生可以使用诸如疾病活动评分或临床评分的评价来测量疾病活动，其可以响应于向神经施加电信号而改变，这进而产生受试者中的生理参数的改善。本专利技术还提供了用于治疗受试者中的与炎症相关的病症的方法。所述方法包括：提供本专利技术的系统，将至少一个电极定位成与脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的脾动脉神经信号传导接触，和用至少一个控制器控制至少一个电极的操作，以将电信号施加至所述神经以刺激神经活动。本专利技术还提供了可逆地刺激脾动脉神经中的神经活动的方法，其中所述神经。所述方法包括：提供本专利技术的系统，将至少一个电极定位成与脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经信号传导接触，和用至少一个控制器控制至少一个电极的操作，以将电信号施加至所述神经以刺激神经活动。本专利技术还提供了用于确定神经接口是否正确地放置为与脾动脉神经信号传导接触的方法。所述方法包括：提供本专利技术的系统，将神经接口定位成与脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经信号传导接触，用至少一个控制器控制至少一个电极的操作，以将电信号施加至所述神经，确定已经检测到脾脏和/或脾动脉和/或脾静脉中的血液流速的变化，脾脏体积的减少，神经中的神经活动的增加或至少一个电极的阻抗的变化，和向操作者指示神经接口已经正确地放置为与神经信号传导接触。本专利技术还提供了用于治疗受试者中的与炎症相关的病症的计算机实施的方法。所述方法包括控制本专利技术的系统的至少一个电极的操作，以将信号施加至脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的脾动脉神经，以刺激神经活动。本专利技术还提供了可逆地刺激脾动脉神经中的神经活动的计算机实施的方法。所述方法包括控制本专利技术的系统的至少一个电极的操作，以将信号施加至脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经，以刺激神经活动。本专利技术还提供了确定神经接口是否正确地放置为与脾动脉神经信号传导接触的计算机实施的方法。所述方法包括控制本专利技术的系统的至少一个电极的操作，以将电信号施加至脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经，确定已经检测到脾脏、脾动脉、脾静脉中的血液流速的变化，脾脏体积的减少，神经中的神经活动的增加或至少一个电极的阻抗的变化，和向操作者指示神经接口已经被正确地放置为与神经信号传导接本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于刺激脾动脉神经的神经活动的系统，所述系统包括：/n至少一个电极，其用于与脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经信号传导接触；和/n至少一个控制器，其与所述至少一个电极电耦合，所述至少一个控制器被配置为控制所述至少一个电极的操作以将电信号施加至所述神经，/n其中所述电信号产生受试者中的生理参数的改善，其中所述生理参数的改善是由以下组成的组中的一种或多种：促炎细胞因子的减少、抗炎细胞因子的增加、儿茶酚胺的增加、免疫细胞群的变化、免疫细胞表面共刺激分子的变化、参与炎症级联的因子的减少、免疫应答介体的水平的变化和脾血流的减少。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/6084121.用于刺激脾动脉神经的神经活动的系统，所述系统包括：
至少一个电极，其用于与脾动脉不与胰腺直接接触的部位处的神经信号传导接触；和
至少一个控制器，其与所述至少一个电极电耦合，所述至少一个控制器被配置为控制所述至少一个电极的操作以将电信号施加至所述神经，
其中所述电信号产生受试者中的生理参数的改善，其中所述生理参数的改善是由以下组成的组中的一种或多种：促炎细胞因子的减少、抗炎细胞因子的增加、儿茶酚胺的增加、免疫细胞群的变化、免疫细胞表面共刺激分子的变化、参与炎症级联的因子的减少、免疫应答介体的水平的变化和脾血流的减少。


2.权利要求1的系统，其中所述部位是所述脾动脉与所述胰腺的表面隔开0.5cm至4cm的范围内的距离的位置。


3.权利要求1的系统，其中所述部位在脾动脉环处。


4.任一前述权利要求的系统，其中所述电信号具有≤300Hz的频率并且以开-关模式施加，优选地其中所述电信号具有≤50Hz、更优选地≤10Hz的频率。


5.权利要求4的系统，其中所述周期性开-关模式具有0.1至10秒的开持续时间和0.5至30秒的关持续时间，优选地其中所述开持续时间与所述关持续时间的比率为1:5，进一步优选地其中所述比率为1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20或1:30；任选地其中所述开持续时间是2秒且所述关持续时间是2秒，进一步任选地其中所述开持续时间是0.5秒且所述关持续时间是10秒。


6.权利要求1的系统，其中所述电信号具有≤50Hz的频率并且连续施加，优选地其中所述电信号具有≤10Hz、更优选地≤2Hz、甚至更优选地≤1Hz的频率。


7.任一前述权利要求的系统，其中所述电信号包括脉冲串，所述脉冲串包括多个脉冲。


8.权利要求7的系统，其中所述脉冲是矩形脉冲。


9.权利要求8至9中任一项的系统，其中所述脉冲是以下中的至少一种：电荷平衡的，双相的，对称的，和不对称的，优选地：双相的，带电平衡的，和不对称的。


10.权利要求7至9中任一项的系统，其中所述电信号具有250至1000μs、优选地400至1000μs的脉冲宽度。


11.任一前述权利要求的系统，其中所述系统用于治疗所述受试者中的病症、诸如与炎症相关的病症。


12.从属于权利要求5的权利要求7至11中的任一项的系统，其中每个事件包含50-10000、优选地60-3000且最佳地100-2400个电信号脉冲。


13.权利要求12的系统，其中所述电信号每2至3小时一次阵发性地施加至所述受试者，每天最多达六次，或其中当睡着时向所述受试者阵发性施加所述电信号。


14.任一前述权利要求的系统，其进一步包括用于在所述神经周围合适放置的神经接口，所述神经接口包括至少一个电极。


15.从属于权利要求3的权利要求14的系统，其中所述神经接口适合于围绕所述脾动脉放置。


16.任一前述权利要求的系统，其进一步包括至少一个检测器，所述检测器被配置为检测以下中的一种或多种：全身性动脉血压，脾脏中的血液流速，脾动脉中的血液流速，脾静脉中的血液流速，脾脏体积，脾组织灌注，神经中的神经活动，至少一个电极的阻抗或刺激器电压依从性。


17.权利要求16的系统，其中所述至少一个控制器被配置为将电信号施加至所述神经，用于在将电信号施加至所述神经之前确定与所述神经信号传导接触的神经接口的正确放置，其中所述电信号具有≤300Hz的频率并且连续施加≤3小时的持续时间。


18.权利要求17的系统，其中所述检测器被配置为检测以下中的一种或多种：全身性动脉血压，脾脏中的血液流速，脾动脉中的血液流速，以及脾静脉中的血液流速，且其中所述至少一个控制器进一步被配置为确定检测到的血流是否不同于基线血流，并且如果是，则向操作者指示所述神经接口已经被正确地放置为与所述神经信号传导接触。


19.权利要求18的系统，其中所述检测器被配置为使用以下中的一种或多种来测量血流：电阻抗断层摄影术、多普勒流、超声、应变测量、压力和电阻抗。


20.权利要求17的系统，其中所述检测器被配置为检测所述神经中的神经活动，且其中所述至少一个控制器进一步被配置为确定检测到的神经活动是否高于基线神经活动，并且如果是，则向操作者指示所述神经接口已经被正确地放置为与所述神经信号传导接触。


21.权利要求20的系统，其中所述检测器包括一个或多个记录电极。


22.权利要求17的系统，其中所述检测器被配置为检测脾脏体积，且其中所述至少一个控制器进一步被配置为确定检测到的脾脏体积是否低于基线脾脏体积，并且如果是，则向操作者指示所述神经接口已经被正确地放置为与所述神经信号传导接触。


23.权利要求22的系统，其中所述检测器被配置为使用超声来测量脾脏体积。


24.权利要求18的系统，其中所述检测器被配置为检测所述至少一个电极的阻抗，且其中所述至少一个控制器进一步被配置为确定检测到的阻抗是否不同于基线阻抗，并且如果是，则向操作者指示所述神经接口已经被正确地放置为与所述神经信号传导接触。


25.权利要求24的系统，其中所述检测器被配置为使用阻抗计来测量阻抗。
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·费福尔德尔东，E·欧文，D·J·周，M·多内加，C·克利普尔，I·古普塔，
申请(专利权)人：加尔瓦尼生物电子有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB