生产纯化的补血铁-糖复合物的方法及产品的生产技术

一种分离和纯化存在于铁－糖复合物中的补血活性物质的方法，该铁－糖复合物包含有蔗糖的葡糖酸铁钠复合物、氢氧化铁蔗糖复合物、和糖酸铁复合物以及其它具有类似形式和功能的复合物，该方法基于铁－糖复合物与一种或多种赋形剂的分离，较佳的，冻干。铁－糖复合物的分离允许对它作分析性定量测定；进一步浓缩和纯化成为一种新的和有用的产品；重新设计配方制备新的和有用的药物制剂；和／或冻干。分离具有补血功能的铁－糖复合物包括其冻干形式的能力，还提供了制备分析性物质的方法以检验和验证其药物完整性、患者的安全性和临床功效，以及分析性监测整个补血剂生产过程的标准化和质量控制视察以及监测中所用标准品的建立。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及包括可肠胃外给药补血药物的具有治疗活性的含铁物质。对于本专利技术的目的而言，“补血”指化合物或组合物中含有一种形式的铁，该铁能够增加哺乳动物，具体是人的血液中血色素含量。虽然这种化合物在特性上广泛地认为是包括葡聚糖的铁-碳水化合物复合物，但本专利技术涉及称作铁-糖复合物(iron-saccharidic)的同属亚类，并包括含有蔗糖的葡糖酸铁钠复合物(SFGCS)、氢氧化铁-蔗糖复合物(FHSC)和/或其它在特性上为铁糖的复合物。对于本专利技术的目的而言，这种活性含铁种类一般指铁-糖复合物或补血活性物质(AHS)。在相关的领域的各类文献中，术语“复合物”可能具有其它的含义。在一个方面，术语复合物可用于描述两个或多个离子之间相结合形成相对低分子量的非-聚合性组合物，该组合物在给定的一组条件下单独存在。这种类型的复合物称作“初级复合物”。使用该术语的另一方式是描述多个初级复合物结合或附聚形成大的高分子，或“次级复合物”。对于本专利技术的目的而言，后者附聚物本文也称作高分子。对于本专利技术的目的而言，这种高分子或次级复合物被鉴定为“聚复合物”并简单地称作复合物。具有上述特征的一个例子，葡糖酸亚铁是一种含有二价铁离子和葡糖酸阴离子的组合物。一个二价铁离子和两个葡糖酸阴离子形成较低分子量(约450道尔顿)的初级复合物，当这类初级复合物溶解于水性培养基时不会聚集形成高分子。因此葡糖酸亚铁是一种不属于本专利技术术语“复合物”范畴的组合物。然而葡糖酸铁却属于本文所用术语的组合物，因为三价铁离子和葡糖酸阴离子的初级复合物附聚形成大的高分子(可具有大约100,000到600,000道尔顿或更高的分子量)。下面描述了商业购得具有治疗活性铁离子化合物的一些实施例。对于本专利技术的目的而言，术语“赋形剂”指不具有补血活性的成分，包括合成反应副产物和未反应的起始物质、降解副产物、稀释剂等，存在于铁-糖复合物等具有治疗活性的含铁物质的混合物中。缺铁性贫血症是一种血液疾病，可服用含铁的各种治疗制剂进行治疗。这些制剂包括如硫酸亚铁、葡糖酸亚铁、延胡索酸亚铁、乳清酸亚铁和其它的简单铁盐。如果口服给予这些物质不能改善铁的缺乏，更高水平的治疗包括铁的肠胃外给药。取决于患者的临床状况，肠胃外给予聚葡聚糖或葡聚糖结合的铁可作为有效的治疗性铁输送载体。可采用肌肉内注射或静脉内途径给予这些铁葡聚糖；这种产品的商品化样品包括那些具有“Imferon”和“INFeD”商品名的产品。需要肠胃外给予铁的各种临床疾病显示了铁葡聚糖的实用补血价值。铁葡聚糖的应用经受了其合成、生产过程中和过敏患者反应的特异性考查。这些作用可能显示为严重的过敏反应，过敏症状或轻微的瞬时痒感症状。这种过敏性作用或其它不良作用是否是由于患者个体对于活性成分或对于肠胃外给药溶液中的副产物、杂质或降解产物具有敏感性尚没确定。作为铁葡聚糖的替代物，本文把铁-糖复合物看作是非葡聚糖补血剂。铁葡聚糖包含聚合的单糖残基，而本专利技术的铁-糖复合物特征是基本上没有这种聚合单糖。铁-糖复合物可从市售获得，例如，商品名为Ferrlecit，它被鉴定为含有蔗糖的葡糖酸铁钠复合物(SFGCS)。生产商声明该产品的结构式为n，其中n约为200，并具有350,000±23,000道尔顿的表观分子量。然而，注意到根据刚才引用的公开结构式，该结构式的分子量应明显较高，为417,600(虽然，如公开的那样，该结构式难以精确解释)。另外，市售的补血性组合物是包含20％蔗糖的水溶液，wt./vol.(195mg.mL)。化学名称表明药理学上给予的这种形式的治疗性铁(Fe)，是氧化铁形式Fe(III)，而不是还原的亚铁形式Fe(II)。由于Fe(III)氧化状态的改变，有人提出葡糖酸(五羟己酸，C6H12O7)以配位复合物或配体形式也存在于蔗糖溶液中。对于本专利技术的目的而言，应理解葡糖酸化学物质不论是否与Fe(III)组成配体复合物，都不能排除其能与其它存在的糖类如蔗糖发生相互作用。因此，使用术语铁-糖复合物时应理解为表示存在一种非特异性和不精确的结构，在这一结构中离子化的葡糖酸和蔗糖分子通过各种结合性相互反应微弱地结合，产生了可掺入Fe(III)的一种分子构架。本文描述的本专利技术另一种非葡聚糖补血性组合物为氢氧化铁-蔗糖复合物(FHSC)。可市场上购得商品名为“Venofer”的该肠胃外给药补血剂。对于SFGCS，该描述名称提示一种三价铁形式Fe(III)存在于与蔗糖或某些蔗糖衍生物形成的立体复合物中。因此，本专利技术的非-葡聚糖、铁-糖复合物包括SFGCS、FHSC及其混合物。对于本专利技术的目的而言，这些铁输送载体包括含铁的结构性复合物，命名为补血活性物质(AHS)。对于本专利技术的目的，术语AHS可与铁-糖复合物、糖铁输送载体和糖酸铁相互交换使用。术语“糖酸盐”或“糖类的”用于一般描述铁原子与另一种分子或其具有鉴定结构为-CH(OH)-C(O)-的蔗糖基团的聚合物的相互作用。蔗糖基团最简单出现在某分子的标准Fischer分子投影模型中的两个末端位置，分别为(-CH(OH)-CHO)或(-CHO-CH2OH)的醛基或酮基。该术语形式的描述也见于Zapsalis，C.和R.A.Beck，1985，“食品化学和营养生化”(“Food Chemistry and Nutritional Biochemistry”)，第6章，John Wiley和Sons，第315-321页(在允许的范围内本文引用作为参考)。分子中产生这种基团及其最初的氧化或还原产物认为是单糖，该单糖含有碳原子和与水有相同比例的氢和氧。例如，已知的醛糖如葡萄糖，以葡糖酸作为其最初的氧化产物，而葡萄糖醇也称作山梨糖醇作为最初的还原产物。由葡萄糖模型为代表的起始单糖及其可能的反应产物保留了氧化或还原形式的特征性糖基团的证据。虽然存在这些结构变化，但二者仍被看作是单糖和碳水化合物。在实际应用的术语中，蔗糖基团的氧化型式显示了一个羧基，该羧基在适宜的pH条件下按照其独特的离子化常数和pKa值离子化。当离子化时，氧化的糖基称作“糖酸盐”，或一般称为糖酸，其在氧化的糖基保留了可离子化的质子。如果糖基的离子化羧基与阳离子如钠结合，就形成了糖酸盐。例如，葡萄糖氧化产生葡糖酸，该糖酸的钠盐是葡糖酸钠。类似的，亚铁阳离子(FeII)与葡糖酸的羧基静电性结合，形成葡糖酸亚铁。单糖亦即醛糖通常经过氧化产生其糖酸等价物或者，当它们电离时，单糖形式可与所选化合价为+1到+3的阳离子反应。甘油醛是最简单的结构，它显示出这种醛基，而二羟基丙酮作为相应的酮基的例子。这种结构实际上延伸了6个碳原子，解释了两种碳水化合物分类法的描述性基础，一种形式是醛糖而另一种是酮糖。醛糖和酮糖分别由单糖如葡萄糖或果糖为代表。源自单糖的许多可能的分子内和分子间的反应产物，包括称作葡糖酸的葡萄糖氧化产物，致力使铁与糖形成复合物从而产生了AHS。对于本专利技术的目的而言，认为AHS是一种化学上比同属主要化合物含有蔗糖的葡糖酸铁钠复合物(SFGCS)或氢氧化铁-葡萄糖复合物(FHSC)更复杂的补血铁复合物的体现，因此，包括铁-糖复合物或糖-铁输送载体或糖-铁这些名称可AHS互换使用。因此，补血剂合成过程中分子内或分子间反应或单糖与铁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于监测铁－糖复合物产品的方法，所述复合物含有至少一种补血活性物质，其特征在于，所述监测在选自如下的时间中进行：（ａ）在所述复合物的生产过程中；（ｂ）所述复合物生产过程完成时；和（ｃ）所述复合物生产后，所述方法包括将所述至少一种补血活性物质的分析性反应对应于所述至少一种物质的标准品作比较。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA贝克，RA马蒂尔，
申请(专利权)人：色品先进技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]