一种化合物在癌症治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种化合物在癌症治疗药物中的应用。本方案的化合物Zinc‑09具有较好的抗癌活性以及SGK3(血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶3)靶向性，可靶向性抑制SGK3的下游通路，对SGK3介导的癌细胞的发生发展产生抑制作用。本方案的Zinc‑09可以解决由于乳腺癌的高异质性造成的现有药物不能满足靶向精准治疗的需求的问题。Zinc‑09及其衍生物可被开发为靶向SGK3的抑制剂从而发挥其抗癌作用。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在癌症治疗药物中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种化合物在癌症治疗药物中的应用。
技术介绍
乳腺癌已成为严重威胁女性健康乃至生命的最常见肿瘤之一，其导致的死亡率已位居女性肿瘤死亡第一位。乳腺癌的发生发展过程及其机制极其复杂。随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了手术、化疗和放疗的综合治疗时代。其中，药物化疗仍然是临床治疗乳腺癌的主要手段之一。靶向治疗相对于全面化学疗法来说，是一种新兴的、更为高效的治疗方法。比如，基于受体酪氨酸激酶家族成员如表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)靶向抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)及曲妥珠单抗(Trastuzumab)等，以及EGFR和HER2的双重抑制剂如拉帕替尼。这些分子靶向性药物主要靶向于特定的细胞、基因或受体，具有特异性强、效率高、副作用小、提高患者总生存期等优点，已广泛用于临床，取得了让人振奋的结果。但由于乳腺癌的高异质性，仍然满足不了临床精准治疗的需求，且存在的耐药问题对乳腺癌的靶向治疗提出了新的挑战。因此，亟需研发新的针对不同分子表型的靶向性的抗乳腺癌药物，以满足临床精准治疗乳腺癌的需求。
技术实现思路
本专利技术意在提供一种化合物在癌症治疗药物中的应用，以解决由于乳腺癌的高异质性造成的现有药物不能满足靶向精准治疗的需求的问题。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示；本方案的原理及优点是：本方案的化合物简称为Zinc-09，系统名称为6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)vinyl]-5-nitro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione(6-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-5-硝基-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮)，化学式为C14H13N3O6。通过阻滞细胞周期于G1期从而抑制细胞增殖，并促进细胞自噬从而抑制肿瘤的发生发展，Zinc-09具有抑制肿瘤发生发展的作用和价值。且Zinc-09具有靶向性抑制血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶3(SGK3)的作用，可抑制SGK3介导的癌细胞发生发展相关通路。其中，SGK3是参与多种细胞信号转导的信号分子，发现在细胞内磷酸化级联反应过程中发挥重要作用，它的表达能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，在细胞生长、分化、生存、物质转运等过程中起重要作用。SGK3受雌激素的调控，促进雌激素介导的肿瘤细胞的存活。所以SGK3抑制剂(Zinc-09)具有潜在的抑制女性乳腺癌的作用。现有技术中尚无针对SGK3的小分子抑制剂抗乳腺癌的研究。专利技术人在进行抗癌药物研发时，为了选出可能具有SGK3靶向性的候选化合物，专利技术人对库中200万化合物进行了计算机辅助筛选，获得上万种候选化合物。在计算机辅助筛选阶段，由于并无现成的SGK3单晶结构，专利技术人进行了同源性建模，获得了SGK3单晶结构的模型。然后利用SGK3单晶结构的模型对库中200万化合物进行了匹配筛选，获得上万种候选化合物。专利技术人再对这些候选化合物进行高通量的实验筛选。从这些候选化合物的癌细胞抑制活性和作用靶点等方面进行性全面研究，最终发现了Zinc-09这一化合物具有较好的抑制癌细胞增殖的活性。而其他的候选化合物均因为抗癌活性差或者靶向性差的问题被淘汰。经功效验证，Zinc-09具有较好的抗癌活性以及SGK3靶向性。在雌激素受体阳性乳腺癌中，过表达的雌性激素受体启动下游SGK3过量表达，进而对癌细胞的增殖、迁移、细胞的凋亡等生物学行为产生影响。Zinc-09可抑制SGK3和p-SGK3蛋白的表达，进而抑制了SGK3的下游通路，对癌细胞的发生发展产生抑制作用。另外，Westernblot结果表明，Zinc-09可通过下调G1期相关蛋白CyclinD1、p-CyclinD1的表达，并且上调P21的表达从而使细胞周期进程阻滞于G1期从而发挥抗癌作用。Zinc-09作用于癌细胞不同时间，随着作用时间的延长，自噬标志性蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表达明显升高，而自噬抑制基因mTOR和p-mTOR蛋白的表达明显下调。说明Zinc-09通过诱导细胞自噬和周期阻滞从而发挥抗乳腺癌的目的。综上，本专利技术的化合物(Zinc-09)的有益效果在于：Zinc-09可靶向抑制SGK3和p-SGK3蛋白的表达，进而抑制癌细胞的增殖和发展。Zinc-09可满足临床治疗时靶向精准治疗的需求，对SGK3相关通路介导的癌症有特异性的治疗效果。Zinc-09可通过促进G1期阻滞和细胞自噬等多个途径来对癌细胞形成抑制。并且毒理实验结果表明，Zinc-09对正常细胞毒性小，安全性高。进一步，所述癌症为雌激素受体阳性型乳腺癌。在雌激素受体阳性型乳腺癌(ER+乳腺癌)中雌性激素受体(ER)大量表达，ER启动下游血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶3(SGK3)过量表达，进而对乳腺癌细胞的增殖、迁移、细胞的凋亡等生物学行为产生影响。在雌激素受体阳性型乳腺癌中，乳腺癌癌细胞从雌激素接收生长信号，是最常见的乳腺癌类型。使用本方案的化合物(Zinc-09)可对SGK3和p-SGK3蛋白的表达具有抑制作用，抑制雌激素受体阳性乳腺癌中ER介导的肿瘤细胞的发生和发展，进而起到治疗乳腺癌的作用。进一步，所述乳腺癌为SGK3高表达的乳腺癌。SGK3蛋白的表达受雌激素的调控，促进雌激素介导的肿瘤细胞的存活。在一些乳腺癌中，SGK3蛋白存在高表达的情况，即SGK3蛋白表达量超过正常水平。本方案的化合物(Zinc-09)不仅对SGK3蛋白的表达具有抑制作用，还可也以抑制SGK3蛋白的磷酸化，具有潜在的抑制女性乳腺癌的作用，可用于治疗SGK3高表达的乳腺癌。Zinc-09是针对SGK3的小分子抑制剂。进一步，所述药物为SGK3或p-SGK3蛋白表达的抑制剂。血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶3(SGK3)是近年来新发现的PI3K下游信号分子，其在哺乳动物组织和细胞中广泛表达，通过磷酸化下游的靶蛋白而参与调控细胞增殖、存活、迁移及物质跨膜转运等。SGK3是一种Ser/Thr蛋白激酶，为SGK家族中的一员。一直以来，针对该蛋白激酶的研究及其功能了解甚少。SGK3是PI3K/Akt/mTOR信号传导通路中又一个关键分子，与该信号通路中的另一重要激酶家族蛋白激酶B(PKB/AKT)有很高的同源性，可以识别相同的底物序列，并对一些相同的底物进行磷酸化，例如：GSK3β(Glycogensynthasekinaseβ)、BAD(Bcl-2associateddeathpromoter)、FOXO3a(Forkheadtranscriptionfactor3a)、PRAS40(Proline-richAKTsubstrateof40kDa)以及TSC2(Tuberoussclerosisfactor2)等，与人类多种疾病包括肿瘤的发生密切相关。SGK3与乳腺癌雌激本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示；/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示；





2.根据权利要求1所述的一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所述癌症为雌激素受体阳性型乳腺癌。


3.根据权利要求2所述的一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所述乳腺癌为SGK3高表达的乳腺癌。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所述药物为SGK3或p-SGK3蛋白表达的抑制剂。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所述药物为SGK3蛋白磷酸化的抑制剂。


6.根据权利要求1-3中任一项所述的一种化合物在制备癌症治疗药物中的应用，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周维英，李小丽，周端方，宋燚，张欢，龙良源，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50