A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途，具体而言，本发明专利技术提供了齐墩果烷2,12‑二烯‑28‑酸在制备抗乙型肝炎病毒感染疾病的药物中的应用。该化合物具有显著的抑制HepG2.2.15细胞分泌的HBsAg和HBeAg活性，在第8天时于100微克/毫升浓度下其抑制HBsAg和HBeAg分泌的强度分别为85.3％和76.9％，该浓度下其对HBV‑DNA复制更显示出91.7％的抑制率。以上表明该A环双键齐墩果酸可预期用于制备治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类药物的用途，具体而言，该化合物具有用于制备HBV‑DNA抑制剂、HBsAg抑制剂、HBeAg抑制剂的用途；且其制备方法步骤简单、成本低，且原料来源广泛，容易进行产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途
本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及A环双键齐墩果酸用于制备防治病毒性乙肝的医药用途。该化合物为以齐墩果酸为起始物合成的具有齐墩果烷2,12-二烯-28-酸结构的五环三萜酸类衍生物，其具有确切的抑制HepG2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的活性、并可显著抑制HepG2.2.15细胞中HBV-DNA的复制，可预期用于制备清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV-DNA复制，治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类创新型药物的用途。
技术介绍
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV，乙肝病毒)引起的传染病，故又称为病毒性乙肝。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，为部分环状DNA病毒，其形状为直径42纳米的球形颗粒，广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中，并且不断复制。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。血液中的乙肝病毒比较容易清除，但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV-DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。因此，抑制HBsAg的分泌和复制是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。北京地坛医院吴淑云等报告：HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性，清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表的研究结果认为：对于慢性乙型肝炎(慢性乙肝，CHB)患者，如在肝硬化前有效清除HBsAg，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低60倍。美国肝病研究协会(AASLD)、亚太肝脏研究协会(APASL)和欧洲肝脏研究协会(EASL)的乙肝治疗指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道：聚乙二醇干扰素α-2a治疗CHB患者48周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3％、6％、8％和11％，而单独用拉米夫定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0％、0％、0％和3％。目前，国内外虽已有HBsAg新药进入临床试验，但在治疗急、慢性乙肝的一线用药中，未见靶点为清除HBsAg的特效药物。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV内核的结构蛋白，在乙肝病毒繁殖时大量产生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因组(仅3.2kb)，其基因主要编码为五种蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白为病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成为乙肝e抗原(HBeAg)，其是已经编码好但未组装到病毒颗粒中的蛋白、在病毒复制时会分泌到患者血液中去。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、病情严重程度以及对其治疗应答进行评价的重要标志物。该抗原与HBV-DNA密切相关，是临床上表达病毒复制非常实用的血清标志物。血清HBeAg阳性患者说明其体内有HBV复制，故而有较高的传染性；患者HBeAg表达越高说明该患者传染性越强。同理，抑制HBeAg的分泌和复制也是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。HBeAg清除说明体内有着持续的HBV抑制、ALT正常、组织炎症坏死减轻、肝硬化发生的几率降低。因此，血清HBeAg被认为能够反映更为稳定的治疗效果，HBeAg血清清除标志着患者免疫系统开始发挥作用。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表的研究结果认为：对于CHB患者，如在肝硬化前获HBeAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低10倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBeAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。所以，能够抑制、降低HBeAg的表达或活性的药物也即属于能有效治疗乙肝病毒感染疾病的药物。近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV-DNA的分析，大大推进了对乙肝患者病情的了解。HBV-DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV-DNA持续阳性(即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV-DNA)含量容易促进肝硬化的形成；HBV-DNA持续存在是肝细胞癌(HCC)发生的高危因素。特别是病毒含量较高、病程较长、年龄较大或合并其它肝病者，体内持续高浓度的HBV-DNA，可导致其代偿性肝硬化及原发性肝重症的死亡率明显增加。同时必须认识到，HBV-DNA水平与肝脏组织学的关系极其密切：文献报道经抗病毒治疗，肝脏纤维化的改善、消除明显；近期国际肝病会议报导，强效和低耐药性的抗病毒治疗，随着HBV-DNA的降低和转阴，可观察到肝硬化出现不同程度的逆转。因此，现在主张肝硬化也应进行抗病毒治疗。因此，HBV-DNA指标在抗病毒治疗中的应用也起着举足轻重的作用：HBV-DNA的水平是决定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治疗的重要指标；在抗病毒治疗中，根据HBV-DNA的治疗反应，判断是否病毒学早期应答进而决定长期用药的策略以取得持续性的病毒学应答，达到持续病毒抑制的目的；根据HBV-DNA持续抑制情况争取病毒持续阴性，以争取达到抗病毒最终治疗目标；根据HBV-DNA持续完全受到抑制，也显示出了cccDNA的不同程度好转和消失；在抗病毒治疗中，以HBV-DNA的变化来评估和预防抗病毒药物所引起的病毒变异及耐药发生的风险；一旦发生病毒变异或耐药时，HBV-DNA的变化是唯一的最先的信号和诊断依据，也是治疗耐药和改变治疗策略的指导和依据。因此，对HBV-DNA的抑制程度在乙肝的进一步诊断和治疗上有着新的重大意义，对疗效的观察、对评估乙肝预后及耐药危险性均有较大的指导作用。所以，亚太肝脏研究学会和欧洲肝脏研究学会均将HBV-DNA检测不到作为乙型肝炎病毒患者治疗终点之一。我国新药开发指南中也将受测化合物对于HBV-DNA的抑制强度视为评价治疗乙肝药物药效的重要指标。目前，对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等数个大类。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是辅助治疗，多治标而鲜见治本。虽然近些年来抗病毒药物治疗乙肝方面取得了一些进展；然而，目前对于病毒性乙肝临床上的治疗方案只能达到血清中抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)、替比夫定等，还有处于临床试验期中的emtricitabine、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(1)所示结构的A环双键齐墩果酸用于制备防治乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途；/n

【技术特征摘要】
1.具有式(1)所示结构的A环双键齐墩果酸用于制备防治乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途；



式(1)化合物的名称为：齐墩果烷2,12-二烯-28-酸。


2.具有权利要求1中式(1)所示结构的A环双键齐墩果酸用于制备乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸HBV-DNA抑制剂的药物中的应用，式(1)化合物的名称为：齐墩果烷2,12-二烯-28-酸。

【专利技术属性】
技术研发人员：巫秀美，严桥路，史利民，施婕，朱允丰，杨迪，汪建萍，赵昱，
申请(专利权)人：大理大学，
类型：发明
国别省市：云南;53