用于治疗肥胖症的化合物和其使用方法技术

本文中提供五环三萜减肥剂。还提供医药制剂，其含有治疗有效量的一或多种减肥剂，或其医药学上可接受的盐或前药与一或多种药学上可接受的赋形剂的组合。可向超重、肥胖或病理性肥胖患者投与所述医药制剂以引起体重减轻、降低体脂肪、减少食物摄入、改良葡萄糖稳态、预防肥胖症或其组合。减肥剂也可与瘦素或瘦素类似物共同投与。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肥胖症的化合物和其使用方法本申请是申请号为201380061929.9(PCT国际申请号为PCT/US2013/061911)、专利技术名称为：“用于治疗肥胖症的化合物和其使用方法”、申请日为2013.09.26(PCT国际申请进入国家阶段日为2015.05.27)的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于用于调节肥胖症的化合物以及其制备和使用方法的领域。
技术介绍
肥胖症是一种医学病状，其中过量体脂肪积聚达到其可对健康产生不良影响的程度，引起预期寿命降低和/或健康问题增加。身体质量指数(BMI)，一种比较体重和身高的测量值，在个人BMI介于25与30kg/m2之间时将其定义为超重(过重或超重)，且在其超过30kg/m2时定义为肥胖。肥胖症在全世界范围内是前导性可预防的死因，其在成年人和儿童中发病率增加，且官方将其视为21世纪最严重的公共健康问题之一。肥胖症使多种生理和精神障碍的风险增加。体重过量与多种疾病相关，尤其心血管病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症以及骨关节炎。这些疾病是由肥胖症直接引起或通过共用共同病因(如不良饮食和/或久坐行为)的机制间接相关。最强的相关性之一为2型糖尿病。在64％的男性糖尿病病例和77％的女性糖尿病病例中发现体脂肪过量。体脂肪增加可改变身体对胰岛素的反应，潜在地引起胰岛素抗性。肥胖症最通常由过量能量摄入、缺乏身体活动和基因敏感性的组合引起，但少数病例主要由基因、内分泌病症、药物或精神疾病引起。自1994年发现瘦素以来，已阐明许多其它激素机制参与食欲和食物摄入的调节、脂肪组织的储存模式以及胰岛素抗性的发展，包括胃内激素、胰岛素、食欲素、PYY3-36、胆囊收缩素和脂联素。脂肪因子是由脂肪组织产生的介体；认为其作用是调节多种肥胖症相关疾病。认为瘦素和胃内激素在其对食欲的影响方面互补，其中由胃产生的胃内激素调节短期食欲控制(即在胃空时进食且在胃撑时停止)。瘦素是由脂肪组织产生以发出身体中保留脂肪储存的信号，且介导长期食慾控制(即在脂肪储存为低时多吃且在脂肪储存为高时少吃)。尽管投与瘦素可在瘦素缺失型的小部分肥胖个体中有效，但认为大部分肥胖个体具有瘦素抗性且已发现具有大量瘦素。认为这种抗性可部分解释为何在大部分肥胖人群中投与瘦素未显示可有效抑制食欲。尽管瘦素和胃内激素是在周边产生，但其通过其对中枢神经系统的作用而控制食欲。具体来说，瘦素和胃内激素以及其它食欲相关激素对下丘脑起作用，下丘脑是调节食物摄入和能量消耗的大脑中枢区域。下丘脑内存在若干有助于其整合食欲的作用的回路，其中最熟悉的是黑皮质素路径。回路从弓状核开始，弓状核是具有对外侧下丘脑和腹内侧下丘脑的输出的下丘脑区域，外侧下丘脑和腹内侧下丘脑分别是大脑的进食和饱腹感中心。弓状核含有两种不同的神经元群组。第一群组共同表达神经肽Y(NPY)和刺鼠相关肽(AgRP)且具有对LH的刺激性输入和对VMH的抑制性输入。第二群组共同表达阿黑皮素原(POMC)以及可卡因和安非他明(amphetamine)调节的转录(CART)且具有对VMH的刺激性输入和对LH的抑制性输入。因此，NPY/AgRP神经元刺激进食且抑制饱腹感，而POMC/CART神经元刺激饱腹感且抑制进食。两个弓状核神经元群组皆由瘦素部分调节。瘦素抑制NPY/AgRP群组同时刺激POMC/CART群组。因此，瘦素信号传导不足(由于瘦素不足或瘦素抗性)可引起进食过量。这可对一些基因性和后天性肥胖症形式做出解释。节食和体育锻炼是治疗肥胖症的主要手段。为了补充这些活动性或在失效情况下，可服用抗肥胖症药物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在严重病例中，进行手术或安置胃内水球(intragastricballoon)以降低胃体积和/或肠长度，引起更早的饱腹且降低吸收来自食物的养分的能力。通常难以保持这种体重减轻且常常需要使锻炼和较低食物能量饮食成为个人生活方式的永久性部分。伴随生活方式改变的长期体重减轻保持的成功率较低，在2-20％范围内。可用于治疗肥胖症的药物数量有限。与副作用有关的问题使食欲抑制性药物的受关注度下降，尤其氟苯丙胺(fenfluramine)、西布曲明(sibutramine)和苯丁胺(phentermine)，其具有严重风险且已从市场上退出。苯丁胺仅批准用于短期使用。奥利司他(Orlistat)(罗氏鲜(Xenical))是一种阻断膳食脂肪吸收的药物且也批准用于长期使用。然而，其引起不适副作用(大便油腻)，且需要补充脂溶性维生素。尽管手术(诸如胃旁路)是用于治疗肥胖症的最后一种手段，但其可极其有效。然而，其应在有经验的手术中心进行，因为这类操作可具有重大风险，尤其在手术后期间。一般建议是仅在病理性肥胖症(BMI>40、BMI>35加并存病，或BMI>30且伴有不可控制的糖尿病)患者中使用手术疗法。可在地方药店、超市或健康食品店购得多种减肥药。在网上甚至有更多的选择。大部分未被证明有效，且一些可能存在危险。表1(下文)展示常见减肥药以及关于其效用和安全性的研究结果。草本提取物通常是不纯的且含有太多的不同物质，使得难以评估混合物是否总体上有效，显著低于构成有效剂量所需的量。由于混合物中存在数百种或更多的不同化合物，可能一种以上化合物为活性所需，或一种化合物抑制另一种化合物的活性，由此原始源材料的来源和加工可产生无效或甚至危险的产物。表1：用于体重减轻的坊间产品。来源：美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)，2010；天然药物综合数据库(NaturalMedicinesComprehensiveDatabase)，2010因此，本专利技术的一个目的是提供用于实现体重减轻的安全、良好表征且有效的化合物，以及其使用方法。本专利技术的另一个目标是提供用于促进体重减轻的剂型，如口服剂型，以及其使用方法。
技术实现思路
本文中描述用于促进体重减轻的活性剂，以及含有这些活性剂的制剂和其使用方法。例示性减肥剂包括由式I定义的化合物其中A与C2、C1与C2、C1与C7、C7与C5、C5与C6以及C8与C9之间的点线表示在价位允许情况下可存在单键或双键；R1是羧酸(-COOH)、伯酰胺(例如-CONH2)、仲酰胺(例如-CONHR7)、叔酰胺(例如-CONR7R7)、仲氨基甲酸酯(例如-OCONHR7；-NHCOOR7)、叔氨基甲酸酯(例如-OCONR7R7；-NR7COOR7)、尿素(例如-NHCONHR7；-NR7CONHR7；-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、甲醇(例如-CH2OH；-CHR7OH、-CR7R7OH)、醚(例如-OR7)、酯(例如-COOR7)、乙醇(-OH)、硫醇(-SH)、伯胺(-NH2)、仲胺(例如-NHR7)、叔胺(例如-NR7R7)、硫醚(例如-SR7)、亚磺酰基(例如-SOR7)、磺酰基(例如-SOOR7)、亚磺酸基、卤素、腈或CF3；或烷基、环烷基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I定义的化合物/n

【技术特征摘要】
20120927 US 61/706,1531.式I定义的化合物



或其医药学上可接受的盐在制备用于在具有瘦素抗性的超重、肥胖或病理性肥胖的人类患者中引起体重减轻、降低体脂肪或其组合的药物的应用，
其中所述药物是用于口服给药的片剂、胶囊或乳液。


2.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物以有效在每日口服给药后六周内在肥胖或病理性肥胖的人类患者中引起体重减轻10％至50％的剂量存在。


3.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物以每天每公斤人类患者体重0.005mg与10.0mg之间的治疗有效剂量存在以在所述人类患者中引起体重减轻、降低体脂肪或其组合而不具有引起厌食的毒性。


4.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物以每天每公斤人类患者体重0.005mg与1.0mg之间的治疗有效剂量存，所述人类患者具有超过40kg/m2的身体质量指数、超过35kg/m2的身体质量指数以及一或多种并存病、超过30kg/m2的身体质量指数以及不可控制...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·奥兹坎，J·马兹欧伯，R·马兹斯柴克，I·卡奇尔，S·卡比，
申请(专利权)人：儿童医学中心公司，总医院公司，
类型：发明
国别省市：美国;US