多西紫杉醇共缀物在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用制造技术

如下所示的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多西紫杉醇共缀物在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用
本专利技术主要涉及多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物形成的共缀物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用。
技术介绍
免疫系统保护人体不受病原体感染，细胞转化，以及物理/化学损伤。它的功能异常，无论是过度活化还是活化不足，都会导致不同的疾病。免疫系统功能异常可能由年龄老化、发育缺陷，疾病和医学治疗(例如化疗或免疫抑制)所导致，因此，寻求制备预防或治疗各种免疫疾病的药物就尤为紧迫和关键。紫杉烷类药物包括紫杉醇、多西紫杉醇，具有口服生物利用度较低的特点，主要原因在于其易被胃肠道上皮的P-糖蛋白外排泵出，易被细胞色素P450代谢，且水溶性差。由于紫杉烷类药物目前依然是其治疗领域的一线药物，因此围绕该类化合物的各种研究是药物化学家的研究热点，并提出了将天然抗肿瘤药物分子与免疫增强剂进行化学共缀。已申请的早期专利保护了主要两类共缀物，一类是通过将胞壁酰二肽连于紫杉醇的2'-位羟基形成的2'-O-MTC共缀物(见CN1712399A)，但遗憾的是，2'-O-MTC类共缀物未能够在实验小鼠体内展示抗肿瘤转移的实验结果。另外一类是将紫杉醇/多西紫杉醇与胞壁酰二肽衍生物相连形成的MTC/MDC系列共缀物(见WO2011147330A1)，MTC/MDC系列共缀物在体外抑瘤和抑制肿瘤的转移实验中表现一定相应效果，但因其成药性问题使进一步的药物使用受到一定制约。虽然上述系列化合物对本领域做出了很大贡献，但为改进其效果，特别是用于免疫疾病，本领域仍在继续进行研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物形成的共缀物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用。为解决本专利技术的技术问题，采用如下技术方案：如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用，其中，m选自0-1的自然数，即m＝0或1；n选自2-10的自然数，即n＝2,3,4,5,6,7,8,9或10；优选的n选自2-5的自然数，即n＝2,3,4或5；R1选自取代或非取代的五至十元芳基、取代或非取代的杂芳基和取代或非取代的亚甲氧基；所述取代的取代基选自羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氰基、醛基、C1-C6的烷基、羧基、羟氨基、C2-C6的烯烃基、C1-C4的酰氨基和苯甲酰胺基；R2选自氢、取代或非取代的C1-C6的烷基、取代或非取代的C1-C6的烷氧基，所述取代的取代基选自卤素。前述的应用，优选通过作用于以下信号通路和/或因子预防或治疗各种免疫疾病，选自NF-κB，IκBɑ，p-IκBα，p-ERK，p-p38，p-JNK，MMP8，MMP9，MMP2，TIMP-1，IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，CD11b，Gr-1，Ly-6G，TSP-1，NOD1，NOD2，S100A8，S100A9。所述免疫基本包括抑制肿瘤生长及转移、抗炎、如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮；骨髓抑制，以及巨噬细胞、淋巴细胞缺陷等。其中，NF-kB(nuclear factor-kappa B)是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达，故而得名。它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一，广泛存在于各种哺乳动物细胞中。NF-kB具有明显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。NF-kB信号通路活化与炎性疾病、系统性红斑狼疮等多种疾病密切相关。在没有刺激的细胞中，大部分的NF-κB二聚体通过与细胞质中三个抑制因子(IκBα、IκBβ、IκBε)中的一个结合而以无活性的状态存在，NF-κB-IκBs复合物(NF-κB-IκBα、IκBβ、IκBε)在胞浆与胞核之间穿梭，处于动态平衡。各种信号通过降解IκBs的方式来活化NF-κB，活化的NF-κB然后进入细胞核内与DNA结合，引起一系列细胞反应。几乎所有已知NF-κB诱导物均能通过IκBα的降解及磷酸化(p-IκBα)迅速而短暂地活化NF-kB。p-ERK，p-p38，p-JNK等是MAPK通路的分子被激活的磷酸化状态。促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAP激酶，MAPK)链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。在未受刺激的细胞内，MAPK处于静止状态。细胞受到生长因子或其他因素刺激后，MAPK接收MKK和MKKK的活化信号而被激活，表现为逐级磷酸化。哺乳动物中，ERK广泛存在于各种组织，参与细胞的增殖分化的调控。多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要ERK的活化来完成信号转导过程。JNK家族是细胞对各种应激原诱导的信号转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等应激反应。p38介导炎症、凋亡等，因而成为开发抗炎药物的靶位。NF-kB是MAPK信号通路的下游之一。MAPK信号转导通路影响多种细胞内应答,调控包括炎症反应、细胞周期、细胞生长、分化、衰老和凋亡以及肿瘤发生。基质金属蛋白酶(MMP)是一类锌依赖性肽链内切酶，能够降解细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)成分和非基质蛋白，而ECM是构成血管壁的主要成分，MMP活性升高与肿瘤生长迁移、关节炎的发生等有关。MMP还与心血管疾病如动脉粥样硬化、扩张型心肌病和心梗等密切相关。基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-1)。表达于组织中常见的一种糖蛋白。TIMPs家族抑制MMPs家族功能，调节后者发挥正常的功能。两者共同维护细胞外基质稳态。IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α是参与炎症反应的主要细胞因子。IL-1β能刺激集落刺激因子、血小板生长因子等细胞因子的产生和使T细胞产生白介素-2，在免疫应答和组织修复中起作用。TNF-α是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。IL-6能诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。IL-8能刺激中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，损伤内皮细胞，使微循环血流淤滞，组织坏死，造成器官功能损伤。这些炎症因子是炎症性疾病的重要介质，在抗感染、免疫反应调节以及抗肿瘤方面有重要作用。骨髓抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)(CD11b，Gr-1)是一群异质性细胞群体，具有强大的免疫抑制活性，能够抑制T淋巴细胞活化和增殖。MDSC在感染、自身免疫性疾病、骨髓移植中呈现募集增多，同时参与免疫逃逸、免疫耐受、炎性反应等病理过程。最近研究发现MDSC参与肿瘤生长、免疫耐受、免疫逃本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式I所示的多西紫杉醇共缀物的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 CN 2017107983040如式I所示的多西紫杉醇共缀物的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用，



其中，m＝0或1；
n＝2,3,4,5,6,7,8,9或10；
R
1选自取代或非取代的芳基，取代或非取代杂芳基和取代或非取代的C1-C6的烷氧基，所述取代的取代基选自羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氰基、醛基、C1-C6的烷基、羧基、羟氨基、C2-C6的烯烃基、C1-C4的酰氨基；

R
2选自氢、取代或非取代的C1-C6的烷基、取代或非取代的C1-C6的烷氧基，所述取代的取代基选自卤素。



根据权利要求1所述的应用，其特征在于，通过作用于以下信号通路和/或因子治疗各种免疫疾病，选自NF-κB，p-IκBα，IκBɑ，p-ERK，p-p38，p-JNK，MMP8，MMP9，MMP2，TIMP-1，IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，CD11b，Gr-1，Ly-6G，TSP-1，NOD1，NOD2，S100A8，S100A9。


根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述免疫基本包括肿瘤生长和转移、抗炎、如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮；骨髓抑制，以及巨噬细胞、淋巴细胞缺陷。


根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的芳基选自五-十元芳基，杂芳基选自五-十元杂芳基。


根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的五-十元芳基选自五元芳基、六元芳基、九元稠环芳基、十元稠环芳基，
所述的五元芳基选自
所述的六元芳基选自
所述的九元稠环芳基选自
所述的十元稠环芳基选自

所述五-十元的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五元杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的十元稠杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，温晓明，欧颖烨，黄伟鑫，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44